Die Rolle von ILC3 in Autoimmunität

• Antragsteller: Professor Dr. Ari Waisman
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 320374141

Durch den Transkriptionsfaktor ROR gamma (g)t regulierte Zellen haben wichtige Funktionen in der generellen Immunantwort, können aber im Kontext von Autoimmunität auch eine schädigende Rolle spielen. Diese Zellen produzieren die pro-inflammatorischen Zytokine IL-17 und IL-22, welche nicht nur für die Aufrechterhaltung der körpereigenen Barrieren an Grenzflächen zur Umwelt wichtig sind, sondern welche auch zu unkontrollierten Entzündungsvorgängen und entsprechenden Gewebeschädigungen beitragen können. Es gibt vier Hauptgruppen von Zellen, welche RORgt-abhängiges IL-17 produzieren können. Dies sind zum einen die adaptiven RAG-abhängigen alpha-beta T Zellen (Th17 und Tc17) und gamma-delta T Zellen, und zum anderen die Gruppe 3 innate lymphoid cells (ILCs), bestehend aus LTi und ILC3 Zellen. Um RORgt zu exprimieren, müssen die meisten T Zellen durch Umweltfaktoren, wie die Mikrobiota aktiviert werden. In starkem Kontrast dazu sind Gruppe 3 ILCs durch eine konstitutiv-aktive transkriptionielle Kontrolle durch RORgt charakterisiert. Dies beinhaltet auch die Expression von IL-22 und zu einem geringeren Teil IL-17, welche beide kritische Elemente in der frühen Immunantwort auf Infektionen und Gewebeschäden sind.Kürzlich wurde gezeigt, dass ILC3s MHC Klasse II Moleküle exprimieren können, was diese Zellen zu potentiellen Antigen-präsentierenden Zellen (APCs) macht und was einzigartig für lymphoide Zellen der Maus ist. Im Gegensatz zu anderen APCs wurde für die Interaktion von ILC3s mit CD4 T Zellen mittels MHC II gezeigt, dass eine Toleranz anstatt der erwarteten Immunaktivierung ausgelöst wurde. Dies lässt vermuten, dass ILC3s zu bisher unbekannten Mechanismen der peripheren Toleranz beitragen können. Im Rahmen dieses Antrags planen wir die Rolle von ILC3s als Promotor bzw. Inhibitor von inflammatorischen Prozessen im Grundzustand und im pathologischen Kontext mittels neuartiger genetischer, speziell für dieses Projekt entwickelter Modelle zu untersuchen. Des Weiteren werden wir ein System entwickeln, mit Hilfe dessen wir spezifisch ILC3s entfernen, und damit homöostatische sowie autoimmune T Zell-Antworten in Abwesenheit dieser Zellen untersuchen können. Zusätzlich wollen wir MHC II konditionell von ILC3s entfernen oder aber diese Zellen zwingen, ein Autoantigen auf deren Oberfläche zu präsentieren. Diese Mausmodelle werden wir dazu nutzen, um zu untersuchen, ob Antigenpräsentation durch ILC3s zu Toleranz von autoreaktiven T Zellen in vivo führt. Schließlich planen wir den Einsatz von weiteren einzigartigen genetischen Modellen, um den Einfluss des IL-1 bzw. des IL-6 Signalwegs auf Entwicklung, Plastizität und Funktion der ILC3s zu untersuchen. Unser Projekt soll insgesamt dazu beitragen, die Biologie dieses relativ jungen Zelltyps der angeborenen Immunität besser zu verstehen, insbesondere mit Blick auf die Rolle der ILC3s in Entzündungsreaktionen und in Autoimmunität.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 1937: Innate Lymphoid Cells
• Mitverantwortlich: Dr. Tommy Regen