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Projekt
Mechanismen der Suszeptibilität für Virusinfektionen bei Neugeborenen mit Bronchopulmonaler Dysplasie: Effekte auf akuten Lungenschaden und Lungenentwicklung
Antragstellerinnen / Antragsteller
Professorin Dr. Eva Böttcher-Friebertshäuser; Professor Dr. Harald Ehrhardt; Professor Rory Edward Morty, Ph.D.
Fachliche Zuordnung
Klinische Infektiologie und Tropenmedizin
Förderung
Förderung von 2016 bis 2022
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 284237345
Die Bronchopulmonale Dysplasie (BPD) ist die häufigste und schwerste Komplikation bei Frühgeboreren, gekennzeichnet durch eine gestörte Lungenentwicklung durch Sauerstoffexposition mit erheblichen Konsequenzen für die Lungenfunktion bis ins Erwachsenenalter. Gerade Kinder mit persistierendem Sauerstoffbedarf haben ein erhöhtes Risiko für schwer verlaufende Virusinfektionen, insbesondere furch Influenza (IV) und Respiratorisches Synzytial Virus (RSV), durch die die Lungenschädigung aggraviert wird. Trotz des eindeutigen klinischen Zusammenhangs zwischen Frühgeburt, Anwendung von Sauerstoff und Virusinfektionen hat bis heute keine Studie untersucht, über welche Mechanismen die Sauerstoffexposition die erhöhte Empfänglichkeit der Lunge für Virusinfekte verursacht, und ob die Kombination aus Lungenunreife, Sauerstoffgabe und Virusinfektion die Lungenentwicklung zusätzlich negativ beeinflusst. Die Ergebnisse der ersten Förderperiode zeigten, dass Sauerstoffzufuhr die Empfänglichkeit der Lunge für das murine Pneumonievirus (PVM), das eng verwandt ist mit RSV und als geeignetes Modell in der Maus gilt, erhöht. Die Kombination von Sauerstoff und PVM führte im Vergleich zur alleinigen Sauerstoffexposition zu einer stärkeren Störung der Lungenentwicklung. Die residenten alveolären Makrophagen wurden als zentrale Mediatoren der Störung der Lungenentwicklung identifiziert. Darüber hinaus führte die Sauerstoffexposition zu einer verstärkten Aktivität zellulärer trypsin- und furin-artiger Proteasen, die die Virusreplikation und -aktivierung und damit die Suszeptibilität gegenüber Virusinfektionen begünstigt haben kann. In der zweiten Förderperiode zielen die Untersuchungen darauf ab, die pathomechanistischen Zusammenhänge der Interaktion zwischen unreifer Lunge, Sauerstoffzufuhr und Virusinfektion zu identifizieren mit dem Ziel zu verstehen, wie diese die Störung der Lungenentwicklung synergistisch verstärkt. Folgende Ziele stehen im Fokus der weiterführenden Untersuchungen: 1.) Identifikation der Makrophagen-Subpopulationen, die den schädigenden Einfluss im BPD Kontext ausüben, 2.) Identifikation der Mechanismen, wie Sauerstofftoxizität den Phänotyp der Entzündungszellen der Lunge und damit die Empfänglichkeit gegenüber Virusinfektionen verändert, 3.) Identifikation der Proteasen, die für die erhöhte Empfänglichkeit für Virusinfektionen verantwortlich sind und damit die Suszeptibilität der sich entwickelnden Lunge der Maus für PVM und IV erhöhen, und 4.) Untersuchung von Trachealsekreten von Kindern mit BPD ohne und mit Virusinfektion, um zu prüfen, ob Zusammenhänge zwischen dem präklinischen Tiermodell und der klinischen Situation hergestellt werden können. Diese Untersuchungen haben zum Ziel, die medizinische Versorgung der betroffenen Kinder durch Stärkung der Widerstandsfähigkeit gegenüber Virusinfektionen und durch Förderung der physiologischen Lungenentwicklung im Kontext von Sauerstoffexposition zu verbessern.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
