Plastizität von kombiniert hepatozellulär-cholangiozellulären Karzinomen

• Antragsteller: Professor Dr. Thomas Longerich; Professor Dr. Lars Zender
• Fachliche Zuordnung: Pathologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 318381246

Primäre Leberkarzinome lassen sich in hepatozelluläre Karzinome, cholangiozelluläre Karzinome (CC) und gemischte hepatozelluläre und cholangiozelluläre Karzinome (HCC-CC) unterteilen. Insbesondere bei letzterer Tumorgruppe lässt sich eine steigende Inzidenz verzeichnen. Unter HCC-CCs werden die Tumoren subsummiert, die eine biphänotypische Differenzierung mit einem Nebeneinander hepatozellulär und cholangiozellulär differenzierter Tumorareale aufweisen. Gemäß der aktuellen WHO-Klassifikation werden HCC-CCs vom klassischen Typ von solchen mit Stammzelleigenschaften unterschieden. Es ist mittlerweile klar, dass Stammzelleigenschaften durch einen Dedifferenzierungsprozess aus Hepatozyten entstehen können. Zudem belegen Lineage Tracing-Experimente die Entstehung von CCs aus Hepatozyten, so dass der zellulären Plastizität eine Rolle bei der Entstehung dieser Tumoren zuzukommen scheint. Das hier vorgeschlagene Projekt soll klären, welche Mechanismen dieser Plastizität zugrunde liegen. Daher sollen die differentiellen genetischen Alterationen und die differentielle Genexpression in hepatozellulär und cholangiozellulär differenzierten Tumorarealen mittels genomweitem Next Generation Sequencing bzw. RNA-Sequenzierung (RNAseq) identifiziert werden. Nachfolgend sollten die identifizierten Kandidatengene in direkt in vivo in einem chimären Mosaikmausmodell auf ihren Einfluss auf die phänotypische Tumordifferenzierung und Tumorbiologie untersucht werden. Dieser integrative Ansatz (morphologisch nachweisbare Differenzierung, umfassende Definition differentiell alterierter Kandidaten und funktionelle Charakterisierung in vivo) wird über die Identifikation der Mechanismen hepatozellulärer Plastizität helfen, die Pathogenese von HCC-CCs besser zu verstehen und stellt eine neue Qualität in der Identifikation phänotypischer Driver dar, die als mögliche therapeutisches Zielstrukturen in der Behandlung von HCC-CC-Patienten, deren schlechte Prognose durch den Cholangiokarzinomanteil bestimmt wird, exploriert werden können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen