Die Rolle von Store-operated Calcium Entry (SOCE) in der Regulation von Adipozyten-T Zell Interaktionen in chronisch entzündlichen Darmerkrankungen

• Antragsteller: Dr. Carl Weidinger
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus ; Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 317963045

In der Vergangenheit konnte gezeigt werden, dass Fettgewebe nicht nur die Funktion und Differenzierung von Lymphozyten durch die Sekretion von Adipokinen steuert, sondern dass Adipozyten ebenfalls Antigen-spezifische Immunantworten regulieren, indem sie als Antigen-präsentierende Zellen dienen können. Die Beobachtung, dass im mesenterialem Fettgewebe von Patienten mit Morbus Crohn Bakterien sowie eine gesteigerte Anzahl von Fett-infiltrierenden T Zellen gefunden werden können, lässt vermuten, dass mesenteriales Fettgewebe eine wichtige Nische für Adipozyten-Immunzellen-Interaktionen in chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) darstellt. Trotz erster Hinweise, dass die chirurgische Resektion von mesenterialem Fettgewebe das Remissions-freie Überleben von CD-Patienten verbessern könnte, ist die Rolle von Fettgewebe in der Regulation von intestinalen Entzündungsreaktionen nur unzureichend verstanden. Insbesondere ist wenig über die molekularen Regulatoren von Adipozyten-T-Zell-Interaktionen bei CED bekannt, und die Signalkaskaden, die das Zusammenspiel zwischen Adipozyten und T-Zellen orchestrieren bislang nicht charakterisiert. In der ersten Förderperiode konnten wir Store-operated Calcium Entry (SOCE) als zentrale Signalkaskade identifizieren, die die Differenzierung und Funktion von T-Zellen in intestinaler Entzündung im Mausmodell sowie in CED-Patienten steuert und zeigen, dass die Blockade von SOCE in Lymphozyten ein vielversprechendes Drug-target zur Behandlung von CED-Patienten darstellt. Da SOCE in Adipozyten hoch konserviert ist und für die Differenzierung von Adipozyten benötigt wird, gehen wir davon aus, dass SOCE als zentraler Signalweg in der Kommunikation zwischen Fettzellen und T-Zellen dient und die Differenzierung und proinflammatorische Funktion von Adipozyten und T-Zellen in CED reguliert. In Aim 1 soll daher mit Hilfe von konditionellen Knockout Mausmodellen und humanen Pre-Adipozyten zunächst untersucht werden inwieweit SOCE eine Rolle in der Homöostase von Adipozyten spielt und für die entzündungsregulierende Funktion von Adipozyten in intestinalen Entzündungsreaktionen benötigt wird. In Aim 2 soll dann definiert werden, inwiefern Fett-sezernierte Adipokine SOCE in murinen und humanen T-Zellen beeinflussen. In Aim 3 soll anhand von Fett-Resektaten untersucht werden, ob Störungen in der Homöostase von SOCE in Adipozyten und fettresidenten T-Zellen in CED Patienten zu beobachten sind. Da aktuell pharmakologische Inhibitoren von SOCE zur Behandlung überschießender Immunantworten klinisch erprobt werden und SOCE-inhibitoren in Zukunft ebenfalls in der Therapie von CED-Patienten zur Anwendung kommen könnten, soll im vorliegenden Projekt untersucht werden, welche Rolle SOCE in der Interaktion von Adipozyten und T Zellen in CED spielt und inwieweit sich SOCE als Drug-target zur Unterdrückung Fett-mediierter Inflammation in CED eignet.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen