Untersuchungen zur immunmodulatorischen und neuroregenerativen Rolle der Formyl-Peptid-Rezeptoren nach der bakteriellen Meningitis

• Antragsteller: Professor Dr. Lars-Ove Brandenburg
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 316888920

Das Zentrale Nervensystem (ZNS) ist neben der Blut Hirn Schranke durch das angeborene Immunsystem vor eindringenden Pathogenen geschützt. Eine Infektion des ZNS in Form einer bakteriellen Meningitis ist trotz Antibiotikatherapie immer noch mit einer hohen Letalität und neurologischen Folgeschäden verbunden. Für die Erkennung der Pathogene durch die Immunzellen sind dabei die sogenannten Muster Wiedererkennungsrezeptoren (engl. Pattern recognition receptors, PRR) verantwortlich. Ein wichtiger Vertreter der PRR ist die Familie der Formyl Peptid Rezeptoren (FPR). Die chemotaktischen G Protein gekoppelten Rezeptoren werden unter anderem durch n-Formylpeptide der prokaryotischen Bakterienzellwand (fMLF) oder im Rahmen der Gewebeschädigung aus Mitochondrien freigesetzten Bestandteile aktiviert. Weiterhin zeichnen sich die FPR durch ein breites Ligandenspektrum pro- oder anti-inflammatorischer Faktoren aus. Interessanterweise konnten die FPR als Rezeptoren für die Vermittlung der anti-inflammatorischen Aktivität des endogenen Proteins Annexin A1 nachgewiesen werden. Für Annexin A1 und seinem bioaktiven Fragment Ac2-26 konnten zum Beispiel eine positive Beeinflussung entzündlicher Prozesse im Verlauf der Multiplen Sklerose nachgewiesen werden. In eigenen Vorarbeiten konnten wir eine Zunahme der Letalität und Entzündungsreaktion in FPR-defizienten Mäusen nach einer bakteriellen Meningitis nachweisen. Mit dem vorliegenden Antrag soll das immunmodulatorische Potential der FPR in einem Mausmodell der Streptococcus pneumoniae Meningitis untersucht werden, da der inflammatorischen Reaktion eine wesentliche Rolle bei der Entwicklung von sowohl Akut- als auch Langzeitschäden zugeschrieben wird. Dazu soll Wildtyp als auch Rezeptor-defizienten Mäusen nach der Induktion einer Pneumokokkenmeningitis Ac2-26 intraperitoneal injiziert und anschließend die Modulation der Entzündungsreaktion und Regeneration des neuronalen Schadens in Form der hippokampalen Neurogenese charakterisiert werden. Mögliche funktionelle Auswirkungen histologischer Veränderungen sollen mittels eines neuropsychologischen Tests (Morris Water Maze) überprüft werden. Die in vivo-Untersuchungen werden durch in vitro-Untersuchungen ergänzt, um die Unterschiede zwischen den verschiedenen Liganden hinsichtlich ihrer Signaltransduktionswege und der damit verbundenen Beeinflussung der Entzündungsreaktion besser zu verstehen. Darüberhinaus soll perspektivisch eine breite Untersuchung der Wirkung von Ac2-26 auf den Gesamtorganismus durchgeführt werden. Die gesammelten Erkenntnisse können darüber Ansätze für neuartige Behandlungsstrategien bei der bakteriellen Meningitis liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich(e): Professorin Dr. Simone C. Tauber