Analyse der Rolle mitochondrialer Genpolymorphismen und Funktion im Kontext humaner und muriner intestinaler Entzündung.

• Antragsteller: Professor Dr. Christian Sina
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 314505160

Colitis ulcerosa (CU) gehört zur Gruppe chronisch entzündlicher Darmerkrankungen und ist aufgrund einer gestörten Darmbarrierefunktion durch chronische Schleimhautentzündungen des Kolons charakterisiert. Ein Ungleichgewicht der Energiehomöostase im Darm wird als ein zugrunde liegender pathologischer Mechanismus der CU diskutiert, da die Aktivität der mitochondrialen oxidativen Phosphorylierung (OXPHOS) im Kolon von CU-Patienten vermindert ist. In Anbetracht dessen, dass Mitochondrien die Hauptenergiequelle der zellulären Energieproduktion darstellen, ergibt sich die Hypothese, dass eine mitochondriale Dysfunktion ein pathogenetischer Faktor sein könnte, der die Depletion der mukosalen Energie in CU beeinflussen könnte.Die Energieversorgung im Darmepithel erfolgt entlang einer metabolischen Trajektorie. Es wurde gezeigt, dass nur terminal differenzierte Zellen eine relevante OXPHOS Aktivität aufweisen, wobei in Becherzellen die höchste OXPHOS Aktivität zu finden ist. Stark energieabhängige Hauptfunktionen der Becherzellen umfassen die Mukusproduktion und -sekretion als ein entscheidender Teil der Darmbarriere.Im vorliegenden Projekt stellen wir die Hypothese auf, dass eine beeinträchtigte OXPHOS Aktivität in Becherzellen mit einer Dysfunktion der Darmbarriere und im Besonderen mit einer Mukusdepletion bei CU einhergeht.Aufgrund des Mangels geeigneter Tiermodelle wurde der Einfluss der mitochondrialen OXPHOS Funktion auf die Integrität der Darmbarriere im Kontext der Kolitis bis heute nicht hinreichend untersucht. Diese Situation wurde kürzlich mit der Einführung conplastischer Inzuchtmausstämme (CIS) verändert, die gut definierte und natürlich vorkommende Gen-Polymorphismen im mitochondrialen aber nicht nukleärem Genom kodieren. Diese Mäuse weisen entweder eine verstärkte oder eine verringerte mukosale OXPHOS Aktivität auf. Daher sind diese CIS ein einzigartiges Werkzeug, um den Einfluss der mitochondrialen Energiegewinnung auf die Darmbarrierefunktion und mukosaler Entzündungen zu analysieren.In Übereinstimmung mit unserer Hypothese beobachteten wir, dass CIS Mäuse mit einer reduzierten OXPHOS Aktivität eine erhöhte Suszeptibilität für eine experimentelle Kolitis, eine dünnere Darmschleimhaut und eine signifikante Veränderung der Darmmikrobiota aufwiesen. Vice versa, CIS Mäuse mit erhöhten mukosalen ATP-Leveln waren gegen eine experimentelle Kolitis geschützt. Mithilfe des vorliegenden Projektes möchten wir die pathophysiologische Rolle mitochondrialer Gen-Varianten und einer beeinträchtigten mitochondrialen Atmungskette im Kontext der Darmbarrierefunktion sowie der Entstehung intestinaler Entzündungen analysieren, um die Pathogenese der CU weiter erklären zu können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen