Interaktion des EMT-Aktivators ZEB1 und des Yap/Taz/Hippo-Signalweges bei Krebs

• Antragsteller: Professor Dr. Thomas Brabletz
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 314375996

Viele humane Tumore können lokal erfolgreich chirurgisch entfernt werden. Jedoch verhindern in vielen Fällen zwei klinische Probleme eine Heilung oder Langzeitüberleben: Metastasierung und Resistenz gegenüber Chemo- und Strahlentherapie. Die einzige Möglichkeit die Situation von Patienten zu verbessern, ist die Entwicklung neuer Therapiestrategien gegen diese fatalen Prozesse, und die Basis hierfür ist ein Verständnis zugrunde liegender molekularer Mechanismen. Zwei zelluläre Programme bzw. Signalwege - die epitheliale-mesenchymale Transition (EMT) und der Hippo-Signalweg - spielen hierbei eine wichtige Rolle. Im vorgeschlagenen Forschungsprojekt wollen wir eine direkte funktionelle Interaktion zwischen beiden Programmen/Signalwegen bestätigen. Wir konnten nachweisen, dass der EMT-Aktivator ZEB1, ähnlich wie YAP, der wichtigste Effektor des Hippo-Signalweges, ein zentraler onkogener Faktor ist, indem er Tumorinvasion und - Metastasierung fördert und einen Stammzell- und Therapieresistenz-Phänotyp in Krebszellen induziert. Unsere Vorarbeiten lassen auf eine direkte Interaktion zwischen ZEB1 und YAP, und damit eine molekulare Verbindung beider Signalwege schließen. Wir wollen im beantragten Projekt diese direkte und funktionelle Interaktion genau charakterisieren, die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen und ihre Konsequenzen aufklären und ihre translationale und klinische Relevanz untersuchen. Die Ergebnisse sollen die Basis für neue therapeutische Strategien gegen Tumorprogression bis zur Metastasierung und gegen Therapieresistenz sein.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen