Entwickung neuer innovativer Therapiestrategien für die primäre Hyperoxalurie Typ 1

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Bodo Beck
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik ; Kinder- und Jugendmedizin ; Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 314138814

• Erstellungsjahr: 2020

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Die breite Verfügbarkeit genetischer Tests hat die Diagnosestellung des PH- Erkrankungsspektrums enorm beschleunigt und wird durch die große Zahl von fast 1300 Patienten in Europa reflektiert. Selbst in Europa gibt es aber enorme Unterschiede in der Prävalenz der einzelnen PH-Typen, deren Diagnose und Therapie. Der genaue Genotyp hat bereits heute therapeutische Implikationen und gibt begrenzt prognostische Auskunft bei PH1. Die genaue Aufklärung warum es bei der PH3 zu einer hohen Rate an klinischen Remissionen kommt und warum vermutlich viele Träger biallelischer HOAG1-Mutationen überhaupt nicht erkranken ist von großer Bedeutung für das gesamte PH-Spektrum. Noch ist auch der vergleichsweise benigne Charakter der PH3 nicht durch Langzeit- Nachbeobachtungen relevanter Patientenzahlen ausreichend abgesichert. Die Langzeitprognose bei PH2 war in großer Paneuropäischen Kohorte ernster als bisher in kleinen Fallserien beschrieben. Die Therapie der PH1 mit kombinierter oder sequentieller Leber-Nierentransplantation war eine erste erfolgreiche kurative Therapiestrategie aus Kenntnis der molekularen Pathophysiologie, diese ist aber mit einer hohen perioperativen Mortalität und enormen Infrastrukturanforderungen verbunden. Die Heterogenität des PH-Spektrums, die sozioökonomischen Unterschiede sowie Unterschiede in der Infrastruktur der einzelnen Gesundheitssyteme machen individualisierte multimodale Therapiestrategien notwendig. Mit ersten auf RNA-Interferenz basierten Therapieoptionen kurz vor Zulassung (z.B. durch Inhibition der Glyoxalat-Oxidase) werden sich aufgrund der hohen Behandlungskosten die sozioökonomischen Unterschiede weiter verschärfen. Nachteilig ist hier eine lebenslange Therapieerfordernis sowie die noch ausstehenden Beweise eines signifikant verbesserten Nierenüberlebens bei guter Langzeitverträglichkeit über Jahrzehnte (Leberenzymerhöhung unter Therapie sind beschrieben). Es besteht insbesondere für die PH1 ein eklatanter Mangel an humanen Erkrankungsmodellen, der die effizientere Entwicklung neuer und kostengünstiger Therapieoptionen sowie von Biomarkern behindert. Hochdurchsatz-basierte Screeninguntersuchungen mit bekannten Substanzen oder innovative Gentherapie/Zelltherapie-Ansätze könnten in der Zukunft weitere Therapieoptionen erschließen. Hierzu haben wir mit dem „glow-AGT“-Assay einen ersten Ansatz entwickelt, der für die Identifikation von potentiellen Chaparonen mittels Hochdurchsatz-Screens geeignet ist. Derzeit befinden sich erste Kandidatensubstanzen in Abklärung durch Konsortialmitglieder. Auch können neue Zelltherapie/Gentherapie basierte Ansätze langfristig helfen die Lücke an kurativen Behandlungsansätzen weltweit zu schließen.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Continuing Education Programme in Nephrology 2016, University College London, 18.- 22. April 2016. Primary Hyperoxaluria
  Bodo Beck
  
• 12. Internationaler PH workshop, Tenerifa 14.-16. Juli 2017. Unravelling the Transcriptional Regulation of PH Associated Genes and Glyoxylate Metabolism Through Pathway Analysis
  Florian Erger, Bodo Beck
  
• 1st scientific OxalEurope meeting, TIGEM Institute, Naples. 10.-11. Juni 2017 Genetics of Primary Hyperoxaluria
  Beck B
  
• Genetische Steinerkrankungen. Medgen 2018 30:438-447
  Weigert A, Beck BB, Hoppe B
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1007/s11825-018-0227-x)
• Phenotypic variability among four siblings with primary hyperoxaluria type 1 caused by the novel partial deletion (Ex6_8 del) of AGXT gene. OxalEurope/Oxalafrica joint Meeting, Kairo, 7. Dezember 2018. Diagnosis and Genetics of primary hyperoxaluria
  Przemysław Sikora, Ryszard Grenda, Jacek Rubik, Anna Konopka, Bernd Hoppe, Björn Reusch, Florian Erger Bodo Beck
  
• Generation of an induced pluripotent stem cell line (CIMAi001-A) from a compound heterozygous Primary Hyperoxaluria Type I (PH1) patient carrying p.G170R and p.R122* mutations in the AGXT gene. Stem Cell Res. 2019 Dec;41:101626
  Martinez-Turrillas R, Rodriguez-Diaz S, Rodriguez-Marquez P, Martin-Mallo A, Salido E, Beck BB, Prosper F, Rodriguez-Madoz JR
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.scr.2019.101626)
• International Pediatric Nephrology Association (IPNA), Venedig, 17.-21. Oktober 2019. Primary hyperoxalurias in Poland- the first comprehensive report
  Przemysław Sikora, Marcin Zaniew, Ryszard Grenda, Katarzyna Jobs, Jacek Rubik, Jan Zawadzki, Irena Jankowska, Marek Myślak, Magdalena Durlik, Lennart Leßmeier, Andrea Wenzel, Beata Bieniaś, Bolesław Kalicki, Bernd Hoppe, Bodo Beck
  
• OxalEurope Consortium. Patients with primary hyperoxaluria type 2 have significant morbidity and require careful follow-up. Kidney Int. 2019 Dec;96(6):1389-1399
  Garrelfs SF, Rumsby G, Peters-Sengers H, Erger F, Groothoff JW, Beck BB, Oosterveld MJS, Pelle A, Neuhaus T, Adams B, Cochat P, Salido E, Lipkin GW, Hoppe B, Hulton SA
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.kint.2019.08.018)
• Deutsche Gesellschaft für Pädiatrische Nephrolgie, Hamburg 2020. Non-compliance and acute dehydration are main reasons for acute kidney failure in patients with non-infantile primary hyperoxaluria type 1 (PH1)
  Cristina Martin-Higueras, Bodo B. Beck, Bernd Hoppe