Die Role von Makrophagen in der embryonalen endochondralen Ossifikation in Wildtyp und Osteoclast-defizienten Mäusen

• Antragstellerin: Professorin Dr. Christine Hartmann
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsbiologie ; Evolutionäre Zell- und Entwicklungsbiologie der Tiere
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 314125830

Die Knorpelanlage des zukünftigen Skelettelements muss während der Embryonalentwicklung in Knochen umgewandelt werden. Diesen Prozess nennt man endo-chondrale Ossifizierung. Hierfür müssen die hypertrophe Knorpelzellen im Zentrum der Knorpelanlage abgebaut bzw. umgewandelt werden, damit die Knochenmarks-höhle entstehen kann. Die hypertrophen Knorpelzellen, die abgebaut werden produzieren eine mineralisierte Matrix. Diese bleibt zurück und dient den mit den Blutgefässen aus dem Perichondrium einwandernden Osteoblastenvorläufer als Anlagerungsstelle und den reifen Osteoblasten als Matrizen für den trabekulären Knochenaufbau. Der Abbau dieser hypertrophen Knorpelzellen erfordert sehr wahrscheinlich das Zusammenspiel meherer Zelltypen, wie den Endothelzellen, Osteoklasten, Chondroklasten und Septoklasten, da nach dem alleinigen Verlust der einzelnen Zelltypen noch immer eine Knochenmarkshöhle entsteht. Allerdings kommt es durch den Verlust von Osteoklasten auch zu allgemeinen und zellspezifischen Milieu-Veränderungen. Für die Bildung von Osteoklasten werden u.a. der Transkriptionsfaktor c-Fos, sowie der Rezeptor Rank benötigt. Mäuse bei denen diese Faktoren eliminiert wurden weisen keine Osteoklasten, dafür aber eine stark erhöhte Anzahl an Makrophagen im Knochenmark auf. Makrophagen sind in den letzten Jahren vermehrt in den Blickpunkt gelangt; sie sind sehr diverse, langlebige, biosynthetisch aktive Zellen und können belebte und unbelebte Gewebsteile aufnehmen. Sie sind hauptsächlich für ihre Rolle in der angeborenen und adaptiven Immunantwort bekannt, spielen in der Entwicklung aber auch eine Rolle bei der Morphogenese von Organen. Über die Rolle von Makrophagen im Knochenmark ist weniger bekannt; es wird diskutiert, dass sie für die Osteoblasten Funktion während der Homeostase und der Knochenheilung relevant sind, bzw. bei der Aufrechterhaltung der hämatopoietischen Nische eine Rolle spielen. Wie in anderen Organen finden sich auch im Knochenmark Makrophagen unterschiedlichen Ursprungs, entweder von Dottersackstammzellen oder hämatopoietischen Stammzellen abstammend. In dem vorliegenden Projekt sollen u.a. vergleichende Untersuchungen an embryonalen Knochen Rank mutanter (ca. 3 fache Menge an Makrophagen) und Pu.1 defizienter (keine Makrophagen) Mäuse durchgeführt werden. Zudem soll die erhöhte Makrophagenpopulation der Rank mutanten Mäuse, u.a. hinsichtlich ihres Ursprungs und dem Vorhandensein von M1 und M2 Subtypen, besser charakterisiert werden. Ausserdem sollen die möglichen Ursachen für die in den Rank mutanten Knochen beobachteten Veränderungen der Wachstumsfuge funktional untersucht werden. Und es soll untersucht werden welche Auswirkung die Eliminierung von Makrophagen, die vom Dottersack abstammen, auf die embryonale und postnatale Knochenentwicklung hat.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen