Die Rolle der sauren Sphingomyelinase im Asthma bronchiale

• Antragstellerin: Dr. Eva Verjans
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 313698148

Die Saure Sphingomyelinase (ASM) ist ein Enzym aus dem Sphingolipidstoffwechsel, dessen Defizienz zur Entstehung der neurodegenerativen Niemann-Pick-Erkrankung führt. Dabei handelt es sich um eine autosomal-rezessiv vererbte lysosomale Speicherkrankheit, bei der die Patienten neben neuropathischen Störungen häufig unter pulmonalen Infekten und Episoden mit obstruktiven Atemstörungen leiden. Frühere Studien konnten belegen, dass die ASM das pulmonale Ödem im akuten Lungenversagen maßgeblich beeinflusst. Im Bereich der Zystischen Fibrose konnte gezeigt werden, dass ASM-Inhibitoren potenzielle, medikamentöse Ansatzpunkte darstellen. Die Rolle der ASM im Asthma ist bisher komplett ungeklärt und soll im Rahmen dieser Studie betrachtet werden.Eigene Pilotexperimente geben Hinweise darauf, dass eine ASM-Defizienz in der Maus im Modell des Ovalbumin-induzierten Asthmas das Krankheitsgeschehen positiv beeinflusst und TH2-Zytokine signifikant herunterreguliert. In dem hier vorgelegten Antrag sollen aufbauend auf den Vordaten Ovalbumin-sensibilisierte ASM-KO-Tiere detailliert im akuten und chronischen Asthma-Modell untersucht werden. Dabei soll geklärt werden, ob die ASM-Regulation von immunologischen Zellen maßgeblich an der Ausprägung des asthmatischen Phänotyps beteiligt ist. Knochenmarkschimäre sollen helfen die immunologische Relevanz der ASM abschließend zu definieren.Im Weiteren soll die Frage im Vordergrund stehen, welcher immunologische Zelltyp ASM-abhängig das asthmatische Krankheitsgeschehen beeinflusst. So sollen sowohl in-vitro Differenzierungen von T-Lymphozyten und Antigen-präsentierenden Zellen (APC) aus ASM-KO- und WT-Tieren helfen, den Phänotyp und die Zytokinproduktion dieser Zellen ASM-abhängig zu betrachten. Zudem sollen CD4+ T-Lymphozyten von ASM-KO-Tieren isoliert und in RAG1-KO-Mäuse transferiert werden, um eine mögliche ASM-Regulation von T-Zellen klar definieren zu können. Stellen sich die T-Lymphozyten nur als sekundär regulierter Zelltyp dar, so wird daraufhin die mögliche ASM-Regulation der APCs im Fokus stehen. Dabei ist die Generierung einer RAG1-ASM-Doppel-knockout-Maus geplant, mit Hilfe derer die asthmatische Reaktion Lymphozyten-unabhängig untersucht werden kann.Als drittes Ziel der Studie soll ein neuer therapeutischer Ansatz in der Therapie des Asthma bronchiale entwickelt werden, basierend auf der inhalativen Inhibition der ASM mittels Amitriptylin oder Fluoxetin. Dabei soll sowohl eine prophylaktische Therapie mit ASM-Inhibition bereits vor der Allergen-Sensibilisierung eingeleitet werden als auch der therapeutischer Einsatz nach der ersten Allergen-Provokation erprobt werden. Bestätigt sich die inhalative ASM-Inhibitor-Therapie als wirksam, so wäre dies möglicherweise ein neuer therapeutischer Ansatzpunkt im Asthma.Zusammenfassend soll im Rahmen dieser Studie die immunologische Rolle der ASM im Asthma bronchiale definiert und neue Therapiestrategien aufbauend auf einer inhalativen ASM-Inhibition erarbeitet werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen