Die tumorsuppressive Funktion des AP-1 Transkriptionsfaktors c-jun in Ras-induzierten Lungenkarzinomen

• Antragsteller: Linxiang Lan, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung ; Biochemie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 312012787

Die Hyperaktivierung des Ras Signalweges ist ein häufiges Phänomen in humanen Adenokarzinomen der Lunge und ca. 33% der Fälle weisen Mutationen des K-Ras Gens auf. Zielgerichtete Therapien gegen diesen Signalweg sind somit von großer Bedeutung. Die direkte Inhibierung von Ras hat sich jedoch als extreme schwierig erwiesen. Daher ist ein detailliertes Verständnis der von Ras regulierten Signalwege von entscheidender Bedeutung für die Therapie dieses Tumortyps, der nur sehr schlecht auf die bisherigen Therapien anspricht. Zusätzlich zu einer Reihe weiterer Funktionen aktiviert Ras die AP-1 Familie transkriptionaler Aktivatoren, welche die Expression einer Reihe von Genen mit wichtigen Funktionen in der Proliferation, Migration und Apoptose von Tumorzellen regulieren. Im Besonderen ist das AP-1 Familienmitglied c-Jun als eine wichtige Komponente in der Ras-induzierten Tumorigenese in der Haut oder der Leber beschrieben worden. Unerwarteter Weise zeigten jedoch erste Versuche des Gastlabors von Dr. Behrens eine tumorsuppressive Funktion von c-Jun in K-Ras-induzierten Adenokarzinomen der Lunge im Mausmodell.In diesem Projekt soll daher der Mechanismus der tumorsuppressiven Funktion von c-Jun im Detail analysiert werden. Im ersten Schritt wird die Relevanz der N-terminalen Phosphorylierung von c-Jun während der Tumorsuppression untersucht. Hierzu werden an Serin 63 und 73 zu Alaninen mutierte c-Jun Allele (c-JunAA) in das K-Ras Mausmodell eingeführt. Im zweiten Schritt soll die Rolle weiterer Jun Proteine, wie JunD und JunB während der K-Ras-induzierten Tumorigenese, durch Kombination der loss-of-function Allele mit onkogenen K-Ras untersucht werden. Drittens sollen die Genexpressionsprogramme, welche durch die unterschiedlichen Jun Proteine reguliert werden, sowie die DNA-bindenden Profile analysiert werden, um spezifische Targetgene zu identifizieren und validieren. Ich erwarte, dass dieses Projekt kritische Unterschiede der Funktion von c-Jun im Vergleich zu JunD und JunB während der Lungentumorigenese aufdeckt. Zudem wird dieses Projekt eine Reihe von wichtigen Tumor-induzierenden Genen identifizieren, welche in Zukunft therapeutisch inhibierbar sein können.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Gastgeber: Professor Dr. Axel Behrens