Activation of FGFR3 promotes tissue fibrosis in systemic sclerosis

• Applicant: Professor Dr. Jörg Hans Wilhelm Distler
• Subject Area: Rheumatology
• Term: from 2016 to 2020
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 310880801

• Final Report Year: 2021

Final Report Abstract

Wir konnten im Rahmen des geförderten Projekts zeigen, dass der FGF9 / FGFR3 Signalweg in der SSc und in anderen fibrotischen Erkrankungen vermehrt aktiviert ist. Die Aktivierung ist dabei TGFbeta abhängig. FGFR3 aktiviert wiederum Reihe verschiedener Downstream Kinasen, welche gegen CREB konvergieren und so profibrotische Zielgene wie Endothelin, Endothelin-Rezeptor-1 oder CTGF aktivieren. Die genetische Inaktivierung oder die pharmakologische Hemmung FGFR3 reduziert dagegen die Fibroblasten-zu-Myofibroblasten Differenzierung und zeigt starke antifibrotische Effekte in verschiedenen Mausmodellen der SSc.

Publications

• Vascularised human skin equivalents as a novel in vitro model of skin fibrosis and platform for testing of antifibrotic drugs. Ann Rheum Dis. 2019 Dec;78(12):1686-1692
  Matei AE, Chen CW, Kiesewetter L, Györfi AH, Li YN, Trinh-Minh T, Xu X, Tran Manh C, van Kuppevelt T, Hansmann J, Jüngel A, Schett G, Groeber-Becker F, Distler JHW
  (See online at https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2019-216108)
• Fibroblast growth factor receptor 3 activates a network of profibrotic signaling pathways to promote fibrosis in Systemic sclerosis. Sci Transl Med. 2020 Sep 30;12(563):eaaz5506
  Chakraborty D, Zhu H, Jüngel A, Summa L, Li Y-N, Matei A-E, Zhou X, Huang J, Trinh-Minh T, Chen C-W, Dees C, Bergmann C, Soare A, Ramming A, Schett G, Distler O, Distler JHW
  (See online at https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aaz5506)
• PGC-1α regulates autophagy to promote fibroblast activation and tissue fibrosis. Ann Rheum Dis. 2020 Jun 1
  Zhang Y, Shen L, Zhu H, Dreissigacker K, Distler D, Zhou X, Györfi AH, Bergmann C, Meng X, Dees C, Trinh-Minh T, Ludolph I, Horch R, Ramming A, Schett G, Distler JHW
  (See online at https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2020-216963)
• Recombinant adenosine deaminase ameliorates inflammation, vascular disease and fibrosis in preclinical models of systemic sclerosis. Arthritis Rheumatol. 2020 Mar 17
  Zhang Y, Zhu H, Layritz F, Luo H, Wohlfahrt T, Chen CW, Soare A, Bergmann C, Ramming A, Groeber F, Reuter C, Fornasini G, Soukhareva N, Schreiber B, Ramamurthy S, Amann K, Schett G, Distler JHW
  (See online at https://doi.org/10.1002/art.41259)
• TGFβ-induced epigenetic deregulation of SOCS3 facilitates STAT3-signaling to promote fibrosis. J Clin Invest. 2020 May 1;130(5):2347-2363
  Dees C, Pötter S, Zhang Y, Bergmann C, Zhou X, Luber M, Wohlfahrt T, Karouzakis E, Ramming A, Gelse K, Yoshimura A, Jaenisch R, Distler O, Schett G, Distler JHW
  (See online at https://doi.org/10.1172/JCI122462)