Die vermehrte Aktivierung des Fibroblast Growth Factor Receptor 3 induziert Fibrose bei Patienten mit systemischer Sklerose

• Antragsteller: Professor Dr. Jörg Hans Wilhelm Distler
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 310880801

Fibrosierende Erkrankungen sind für bis zu 45% der Todesfälle in Industrieländern verantwortlich und stellen eine enorme Herausforderung im klinischen Alltag dar, weil effektive anti-fibrotische Therapien kaum zur Verfügung stehen. Diese gilt insbesondere auch für die systemische Sklerose (SSc), eine Autoimmunerkrankung aus dem Formenkreis der Kollagenosen, die die höchste Fall-bezogene Mortalität unter allen rheumatologischen Autoimmunerkrankungen aufweist. Das zentrale Merkmal der SSc und anderer fibrosierender Erkrankungen ist die fortschreitende Anhäufung von Bindegewebe aufgrund einer persistierenden Aktivierung von Fibroblasten mit überschießender Kollagensythese. Die molekularen Mechanismen, die dieser pathologischen Aktivierung der Fibroblasten zugrunde liegen sind jedoch nur unzureichend bekannt. Wir konnten in unseren Vorarbeiten zeigen, dass der Fibroblast Growth Factor Receptor 3 (FGFR3) und sein Ligand FGF9 bei Patienten mit SSc vermehrt exprimiert sind und das der Transforming Growth Factor-beta (TGF-beta) eine zentrale Rolle für die Überexpression von FGFR3 und FGF9 spielt. FGF9 stimuliert über FGFR3 die Aktivierung von Fibroblasten und induziert die Expression pro-fibrotischer Gene wie Endothelin-1, den Endothelin-Rezeptor B, Connective Tissue Growth Factor, Monocyte Chemoattractant Protein-1 und Interleukin-4 Rezeptor in Fibroblasten. Die Überexpression von FGF9 in der Haut von Mäusen induziert Hautfibrose. FGFR3- oder FGF9 Knockout Mäuse sowie mit FGFR3 Inhibitor behandelte Mäuse sind gegenüber den profibrotischen Effekten von Bleomycin weitgehend geschützt. Im Rahmen des beantragten Projekts wollen wir die Mechanismen der Fibroblastenaktivierung durch FGF9 / FGFR3 weiter untersuchen und diesen Signalweg als neuen Ansatz für spezifische anti-fibrotische Therapien evaluieren. Dazu planen wir eine detaillierte Analyse der molekularen Mechanismen der Induktion von FGF9 und FGFR3 durch TGF-beta. Außerdem wollen wir die intrazellulären Signalkaskaden identifizieren, über die FGF9 / FGFR3 die Transkription pro-fibrotischer Gene aktiviert. Des Weiteren möchten wir die anti-fibrotischen Effekte des Knockouts von FGF9 und FGFR3 in weiteren Fibrosemodellen bestätigen. Schließlich werden wir die Effekte selektiver pharmakologischer Hemmung von FGFRs in präklinischen Modellen untersuchen. Die Ergebnisse unserer Studie könnten dabei direkte translationale Relevanz besitzen, da erste selektive FGFR-Inhibitoren bereits mit vielversprechenden Ergebnissen in klinischen Studien bei Patienten mit Tumorerkrankungen getestet wurden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen