Experimentelle hormonelle Hepatokarzinogenese
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Bei den in vivo-Kurz- und Langzeituntersuchungen wurde der Effekt einer selektiven EGF-Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibition durch Gefitinib in den frühen und späten Phasen der hormonellen (nach intraportaler Transplantation von Pankreasinseln und Ovarfragmenten) Hepatokarzinogenese und auf hyperproliferative Leberazini (nach Transplanation von Schilddrüsenfragmenten) im Vergleich zur chemischen Hepatokarzinogenese nach N-Nitrosomorpholin-Gabe überprüft. Eine selektive EGF-R Inhibition vermindert die chemisch induzierte Hepatokarzinogenese auf Ebene präneoplastischer Läsionen sowie hepatozellulärer Adenome und Karzinome quantitativ, kann sie aber dennoch nicht vollständig verhindern. Auch in der Initiationsphase der hormonellen Hepatokarzinogenese wird durch eine Blockade des EGF-R die proliferative Aktivität von klarzelligen, amphophilzelligen oder tigroidzelligen Leberherden reduziert, die durch einen lokalen Hormonüberschuss (Insulin, Östrogene, Trijodthyronin) entstehen. Entgegen unserer Erwartungen wird aber die Weiterentwicklung zu hepatozellulären Tumoren aus präneoplastischen Leberläsionen in der Progressions- und Promotionsphase, also nach bereits erfolgter Initiation, nicht unterdrückt. Dies deutet einerseits auf eine sich entwickelnde Gefitinib-Resistenz der alterierten Hepatozyten und andererseits auf die Aktivierung alternativer Signalwege in späten Karzinogenesestadien hin. Im Gegensatz zu vorangegangenen Transplantationsexperimenten kam es einerseits zur Entstehung deutlich weniger hepatozellulärer Tumoren nach der Ovarfragmenttransplantation. Andererseits entstanden das erste Mal nach der Schilddrüsenfragmenttransplantation hepatozelluläre Adenome und Karzinome, sodass womöglich auch diese bisher nur als hyperproliferative Leberazini beschriebenen Läsionen einen präneoplastischen Charakter aufweisen, was aber noch zu verifizieren ist. Auf molekularer Ebene spielt in den präneoplastischen Leberherden und HCCs des Inseltransplantationsmodells der AKT/mTOR Signalweg als nachgeschalteter Effektor der Insulinsignalkaskade und des EGF-Rezeptors und den damit verbundenen metabolischen Veränderungen des Glukose- und Lipistoffwechsels eine wesentliche Rolle. Diese Alterationen finden sich auch in ähnlichen präneoplastischen Läsionen der chemischen Hepatokarzinogese und im humanen HCC sowie in humanen klarzelligen Leberläsionen der nicht-zirrhotischen Leber. Eine duale Inhibition der PI3-Kinase und von mTOR mit NVP-BEZ235 verringert das Tumorzellwachstum sowohl in vitro als auch in vivo. Die Ergebnisse der komparativen Genexpressionsanalyse von hepatozellulären Präneoplasien und Karzinomen in Modellen der endokrinen und chemischen Hepatokarzinogenese der Ratte mittels cDNA-Microarrayanalyse bestätigen zuletzt auch auf Genomebene dominierende insulinomimetische Mechanismen, bei der hauptsächlich Gene alteriert sind, die den Glukoseund Lipidstoffwechsel regulieren sowie in intrazelluläre protoonkogene Signalwege involviert sind. Derzeit stehen im Hinblick auf klinische Studien der beiden hier eingesetzten Kinase-Inhibitoren Ergebnisse aus, darunter eine Phase II Studie, die die Wirkung von Gefitinib nach lokaler Ablation von hepatozellulären Karzinomen untersucht hat [O´Dwyer et al, 2006] sowie eine weitere Phase prospektive IV Studie, bei der NVP-BEZ235 (Everolimus) bei hepatozellulären Karzinomen während der Lebertransplantation eingesetzt wird.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Oncogenic and tumor suppressive roles of polo-like kinases in human hepatocellular carcinoma. Hepatology 2010;51:857-68
Pellegrino R, Calvisi DF, Ladu S, Ehemann V, Staniscia T, Evert M, Dombrowski F, Schirmacher P, Longerich T
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Synergistic role of Sprouty2 inactivation and c-Met up-regulation in mouse and human hepatocarcinogenesis. Hepatology 2010;52:506-17
Lee SA, Ladu S, Evert M, Dombrowski F, De Murtas V, Chen X, Calvisi DF
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Increased lipogenesis, induced by AKT-mTORC1-RPS6 signaling, promotes development of human hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2011;140:1071- 83
Calvisi DF, Wang C, Ho C, Ladu S, Lee SA, Mattu S, Destefanis G, Delogu S, Zimmermann A, Ericsson J, Brozzetti S, Staniscia T, Chen X, Dombrowski F, Evert M
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AKT (v-akt murine thymoma viral oncogene homolog 1) and N-Ras (neuroblastoma ras viral oncogene homolog) coactivation in the mouse liver promotes rapid carcinogenesis by way of mTOR, FOXM1/SKP2, and c-Myc pathways. Hepatology 2012;55:833-45
Ho C, Wang C, Mattu S, Destefanis G, Ladu S, Delogu S, Armbruster J, Fan L, Lee SA, Jiang L, Dombrowski F, Evert M, Chen X, Calvisi DF
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Cholangiocarcinomas can originate from hepatocytes in mice. J Clin Invest 2012;122:2911-5
Fan B, Malato Y, Calvisi DF, Naqvi S, Razumilava N, Ribback S, Gores GJ, Dombrowski F, Evert M, Chen X, Willenbring H
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Inactivation of Spry2 accelerates AKT-driven hepatocarcinogenesis via activation of MAPK and PKM2 pathways. J Hepatol 2012;57:577-83
Wang C, Delogu S, Ho C, Lee SA, Gui B, Jiang L, Ladu S, Cigliano A, Dombrowski F, Evert M, Calvisi DF, Chen X
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V- AKT murine thymoma viral oncogene homolog/mammalian target of rapamycin activation induces a module of metabolic changes contributing to growth in insulininduced hepatocarcinogenesis. Hepatology 2012;55:1473-84
Evert M, Calvisi DF, Evert K, De Murtas V, Gasparetti G, Mattu S, Destefanis G, Ladu S, Zimmermann A, Delogu S, Thiel S, Thiele A, Ribback S, Dombrowski F
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Der Tyrosinkinasehemmer Gefitinib reduziert die Tumorentstehung im chemischen, nicht jedoch in hormonell induzierten Hepatokarzinogenese-Modellen der Ratte. GASL 2013 Hannover. Zeitschrift für Gastroenterologie; 2013; 51:63-158
Ribback S, Sailer V, Böhning E, Günther J, Merz J, Steinmüller F, Evert M, Calvisi DF, Dombrowski F
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Molecular and metabolic changes in human liver clear cell foci resemble the alterations occurring in rat hepatocarcinogenesis. J Hepatol. 2013;58:1147-56
Ribback S, Calvisi DF, Cigliano A, Sailer V, Peters M, Rausch J, Heidecke CD, Birth M, Dombrowski F
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The inhibitor of tyrosine kinase Gefitinib reduces tumorigenesis in chemical but not in hormonal induced hepatocarcinogenesis models of the rat. Jahrestagung der DGP 2013 Heidelberg. Der Pathologe 2013; 34: 55
Ribback S, Sailer V, Böhning E, Günther J, Merz J, Steinmüller F, Evert M, Calvisi DF, Dombrowski F
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Yes-Associated Protein Upregulates Jagged-1 and Activates the NOTCH Pathway in Human Hepatocellular Carcinoma. Gastroenterology. 2013;144:1530-1542
Tschaharganeh DF, Chen X, Latzko P, Malz M, Gaida MM, Felix K, Ladu S, Singer S, Pinna F, Gretz N, Sticht C, Tomasi ML, Delogu S, Evert M, Fan B, Ribback S, Jiang L, Brozzetti S, Bergmann F, Dombrowski F, Schirmacher P, Calvisi DF, Breuhahn K
