Nutritive Kohlenhydrate beeinflussen die Tumorprogression im murinen Hepatozellulären Karzinom: Ein innovativer Ansatz für die Therapie?

• Antragsteller: Professor Dr. Thorsten Cramer
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie ; Gastroenterologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 300071103

Das Hepatozelluläre Karzinom (HCC) repräsentiert die zweithäufigste Krebstodesursache in der Welt und ist in Deutschland durch eine konstante Zunahme von Inzidenz und Mortalität gekennzeichnet. Chirurgische Tumorresektion und orthotope Lebertransplantation stellen die einzigen potentiell kurativen Therapieverfahren dar. Allerdings kommt die operative Therapie unter kurativer Intention aufgrund der überwiegenden Diagnosestellung in fortgeschrittenen Tumorstadien nur in ca. 5% der Fälle infrage. Neben interventionell-radiologischen Verfahren stellt der Multikinase-Inhibitor Sorafenib die Standardtherapie des inoperablen HCCs dar. Die dabei erreichbare Verlängerung des Überlebens ist jedoch auf wenige Monate beschränkt. Vor diesem Hintergrund werden dringend innovative Ansätze für die Therapie des HCC benötigt. In den letzten Jahren hat sich herausgestellt, dass der tumorspezifische Metabolismus ein zentraler Faktor für Pathogenese von soliden Tumoren ist. Eigene Vorarbeiten und Daten internationaler Arbeitsgruppen weisen auf eine Aktivierung der Glykolyse im humanen HCC hin. Vor diesem Hintergrund wurde zunächst untersucht, ob chemische Hemmstoffe der Glykolyse im HCC antiproliferativ wirken können. Hierzu wurde ein transgenes Mausmodell benutzt, das auf der Hepatozyten-spezifischen Expression des Onkoproteins SV40-largeT basiert (ASV-B Modell). Eine Behandlung der Tiere mit dem etablierten Glykolyseinhibitor 2-deoxy-D-Glukose (2-DG) führte jedoch nicht zu einer Hemmung des Tumorwachstums. Nachfolgend konnte in vitro gezeigt werden, dass eine kompensatorische Erhöhung der zellulären Glukoseaufnahme der Resistenz gegenüber 2-DG zugrunde liegt. Während die Gabe eines Kohlenhydrat-reduzierten Futters die antiproliferative Effizienz von 2-DG nicht beeinflussen konnte, führte die Ernährungsmodifikation per se zu einer signifikanten Hemmung des Tumorwachstums im ASV-B Modell. Im weiteren Verlauf der Vorarbeiten konnte gezeigt werden, dass eine signifikante Hemmung der mitogenen Signalkaskade Insulinrezeptor/Akt/mTOR der tumorinhibierenden Wirkung zugrunde lag. Diese Ergebnisse sind vor dem Hintergrund der ausgeprägten Therapieresistenz des HCC interessant. Bevor Verträglichkeit und Effektivität einer Kohlenhydrat-Restriktion in klinischen Studien geprüft werden können, müssen folgende Fragen beantwortet werden: Lassen sich die im ASV-B Modell gewonnenen Erkenntnisse in zusätzlichen murinen HCC-Modellen validieren? Ist die Kohlenhydratrestriktion auch in Fibrose-assoziierten HCCs verträglich und effektiv? Wie wirkt sich die Kohlenhydratrestriktion auf die Standardtherapie des fortgeschrittenen HCC aus, gibt es eventuelle Synergieeffekte? Die Beantwortung dieser Fragen stellt das wesentliche Ziel des beantragten Versuchsvorhabens dar.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen