Epigenetische Umprogrammierung der angeborenen Immunantwort während einer uropathogenen E. coli Infektion in einem Ersatz-Insektenmodell

• Antragsteller: Krishnendu Mukherjee, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Reproduktionsmedizin, Urologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 299244350

Die Infektion durch Krankheitserreger beinhaltet beim Menschen spezifische pro- und anti-inflammatorische Immunantworten, deren Transkription durch epigenetische Mechanismen, wie DNA Methylierung und Histonacetylierung reguliert wird. Die Behandlung komplizierter Krankheitsverläufe durch epigenetische Mechanismen, wie etwa bei einer Harnwegsinfektion durch ExPEC, wird daher zunehmend in Erwägung gezogen. Dies setzt allerdings umfangreiche Screenings von Stämmen, Serotypen und Virulenzfaktoren in einem Hochdurchsatztiermodell voraus, welches sowohl kosteneffektiv und ethisch unbedenklich ist, als auch kurze Generationsfolgen hat und eine gute Übertragbarkeit der Resultate auf den Menschen aufweist. Insekten erfüllen diese Kriterien und teilen mit dem Menschen das angeborene Immunsystem und konservierte epigenetische Mechanismen. Das Hauptziel des vorgeschlagenen Projektes ist es, epigenetische Veränderungen in Insekten zu identifizieren welche durch UPEC Infektionen hervorgerufen werden, um die Entwicklung von Epigenetik-basierten antiinfektiven Strategien für die klinische Anwendung voranzutreiben. UPEC und andere ExPEC Stämme, welche beim Menschen für Harnwegsinfektionen verantwortlich sind, verursachen ein jährliches Gesundheitsbudget von 2,5 Milliarden dollar in den USA und Europe und können die große Wachsmotte G. mellonella bei 37 °C infizieren. Vor diesem Hintergrund bietet es sich an, dieses Insektenmodell zu nutzen um neue Aspekte der Virulenz von UPEC Infektionen, aber auch anitmikrobielle Resistenzen aufzudecken. Darüber hinaus bietet G. mellonella eine Vielzahl von Vorteilen gegenüber Säugetiermodellen, darunter etwa die Analyse komplexer Interaktionsparameter wie Fruchtbarkeit, Langlebigkeit, Geschlechterverhältnisse, und dies sogar auf generationsübergreifender Ebene. Wir stellen die Hypothese auf, dass UPEC G. mellonella infiziert indem es epigenetische Mechanismen targetiert und dadurch die transkriptionelle Aktivierung einer bakteriziden Wirtsantwort unterbindet. Dies werden wir testen indem wir die Reaktion der angeborene Immunantwort, sowie epigenetische Veränderungen (induziert durch Cytosinmethylierung und Histonacetylierung/ -deacetylierung) nach Exposition gegenüber uropathogenen, sowie nicht-pathognen E. coli Stämmen analysieren. Es soll außerdem über mehrere Generationen hinweg untersucht werden, welchen potenziellen Einfluss eine solche erregerinduzierte Regulation der Expression von Wirtsabwehrmolekülen auf die Larven von G. mellonella hat.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen