Das renale Serotonin-System: ein neuer Angriffspunkt zur Progressionshemmung von Nierenkrankheiten

• Antragsteller: Professor Dr. Tammo Ostendorf
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 299183141

Derzeit existieren außer der Inhibition des Renin-Angiotensin-Systems nur wenige klinische Behandlungsoptionen, die bei progredienten Nierenerkrankungen den Verlust funktioneller Nephrone sowie progrediente Nierenfibrose hemmen können. Angesichts zunehmender Patientenzahlen mit akutem bzw. chronischem Nierenversagen ist die Identifikation neuer Angriffspunkte dringend erforderlich. Das Serotonin-System, insbesondere die Serotoninrezeptoren 5-HTR-2a und -2b, ist in diesem Kontext von großem Interesse, da eine profibrotische Rolle in anderen Organen (Haut, Lunge, Leber) bereits dokumentiert wurde und pharmakologische Interventionsmöglichkeiten existieren. Sehr wichtig ist der Befund, dass eine Blockade der Rezeptoren sogar eine etablierte Fibrose zur Rückbildung bringen kann. In der Niere wurde dies kaum jemals dokumentiert, wäre aber klinisch von größtem Interesse. Zur Rolle des renalen Serotonin-Systems im akuten bzw. chronischen Nierenversagen gab es bisher praktisch keine Informationen. Wir haben nun in umfangreichen Pilotstudien eine Vielzahl von Hinweisen auf eine profibrotische Rolle der Serotonin-Rezeptoren, aber auch auf Funktionen bei der Regeneration von Tubuluszellen gewonnen. Dabei unterscheiden sich diese offenbar im Detail von der Funktion der Rezeptoren in anderen Organen. Im vorliegenden Antrag wollen wir die Hypothese testen, dass 5-HTR-2a und -2b als Mediatoren der akuten und chronischen Nierenschädigung agieren und eine in vivo-Neutralisierung einzelner oder beider Rezeptoren einen neuen Therapie-Ansatz darstellt. Dies soll durch 4 experimentelle Ansätze geprüft werden: 1) Expressionsanalysen für 5-HTR-2a und -2b in humanen und experimentellen renalen Erkrankungen, 2) in vitro-Analysen zur Rolle von 5-HTR-2a und -2b in Parietalzellen sowie tubulären Zellen, und darauf aufbauend 3) Untersuchungen zur pathophysiologischen Funktion von 5-HTR-2a und -2b in der akuten und chronischen Nierenschädigung. Schließlich soll 4) eine in vivo-Neutralisation beider Rezeptoren einzeln und in Kombination in der entstehenden sowie einer bereits etablierten renalen Fibrose als potentielle neue therapeutische Intervention erfolgen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen