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Projekt
Mit makrozyklischen Hemmstoffen heterotrimerer Gq/11 Proteine und Genom Editierung zur Re-Evaluierung mechanistischer Grundsätze in GPCR und G-Protein gesteuerten Signal-Kaskaden
Antragstellerin
Professorin Dr. Evi Kostenis
Fachliche Zuordnung
Pharmazie
Förderung
Förderung von 2016 bis 2024
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 273251628
G-Protein gekoppelte Rezeptoren (GPCR) und die mit ihnen assoziierten G-Proteine steuern eine Vielzahl physiologischer Abläufe im menschlichen Körper. Obwohl ihre Entdeckung bereits 25 Jahre zurückliegt, ist eine Einflussnahme auf ihre Funktion durch selektive und vor allem membranpermeable Hemmstoffe immer noch eine große Herausforderung und bisher nur sehr eingeschränkt möglich. Dieses Forschungsfeld konnten wir kürzlich um zwei essentielle Beiträge bereichern: (1) Identifizierung eines neuen molekularen Wirkmechanismus zur Abschaltung der G-Proteinfunktion: GTP-Eintritts-Inhibitoren. Diese pharmakologischen Werkzeuge vermögen G-Proteine in einem nicht zur Signaltransduktion befähigten Übergangszustand 'einzufrieren'. (2) Isolierung und Charakterisierung eines Naturstoffes, welcher sich durch zwei ausgesprochen attraktive Eigenschaften auszeichnet: Zellmembrangängigkeit verbunden mit spezifischer Inhibition heterotrimerer G-Proteine der Gq-Familie. Diese vorzüglichen Eigenschaften sollen nun genutzt werden, um (i) die Fähigkeit von GPCR zu untersuchen, mit Zellen zu kommunizieren in Abwesenheit aktivierter G-Proteine, (ii) die strukturelle und molekulare Basis für die außergewöhnliche Spezifität zu erarbeiten, und (iii) unter Nutzung der Erkenntnisse aus (ii) neue, ebenfalls spezifische und membrangängige Hemmstoffe maßzuschneidern für solche G-Proteinfamilien, die bisher nicht pharmakologisch adressierbar sind. Außerdem wollen wir eine breite Palette komplementärer Methoden anwenden, um neue, in unserem Konsortium entwickelte Inhibitoren, mechanistisch zu beleuchten und zu verstehen. Wir erwarten neue Einblicke in Grundprinzipien, die von Zellen genutzt werden, um Einflüsse aus ihrer Umgebung zu empfangen, zu interpretieren und an das Zellinnere weiterzureichen zur gezielten Steuerung zellulärer Funktionen.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
