Regulation der Synapsen Entwicklung, -Funktion und -Plastizität durch die Extrazelluläre Matrix (EZM) des Nervensystems

• Antragsteller: Professor Dr. Andreas Faissner
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsneurobiologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 290189690

Chemische Synapsen vermitteln die rasche und effiziente Signalübertragung zwischen Neuronen des Nervensystems. Sie bestehen aus Prä- und Postsynapse und sind von Gliazellen umgeben. Neuronen und Astrozyten bilden hierbei die Funktionseinheit der dreiteiligen Synapse (Tripartite Synapse). Astrozyten stellen Nährstoffen bereit, setzen Neurotrophine, Zytokine sowie Neurotransmitter frei und sekretieren Glycoproteine und Chondroitinsulfat Proteoglykane (CSPGs) der Extrazellulärmatrix (EZM). In Vorarbeiten im Rahmen des SPP-1109 Neuroglia und Synapse hat die Arbeitsgruppe Funktionen der neuralen EZM für die Synapsen Bildung bearbeitet. Es wurde ein Kultursystem primärer embryonaler hippokampaler Neurone entwickelt, in dem gezeigt werden konnte, dass CSPGs die Dichte der Synapsen auf den Zelloberflächen von Neuronen regulieren sowie die Amplitude der miniature excitatory post-synaptic currents (mEPSCs) in vitro beeinflussen. Die Analyse einer Quadruppel knockout Maus Mutante, der die Gene der CSPGs Neurocan und Brevican sowie der Glykoproteine Tenascin-C und Tenascin-R fehlen, zeigte, dass die neurale EZM die Synapsendichte in Kultur steuert, für die mittelfristige Stabilisierung der Synapsen und für die Ausbildung EZM-basierter sog. Perineuronaler Netze (PNNs) erforderlich ist. Quadruppel knockout Neurone weisen ein Defizit synaptischer Übertragung auf, das sich in Gestalt einer reduzierten Frequenz von mEPSCs und mIPSCs manifestiert. Auf der Basis dieser Vorarbeiten hat die Arbeitsgruppe drei Arbeitshypothesen entwickelt. Die erste Hypothese besagt, dass die EZM-Umgebung auf die Regulation von Genen einwirkt, die für die Synapsen Bildung und Funktion wichtig sind. In Vorarbeiten durchgeführte Transkriptomanalysen bestätigen diese Hypothese und sollen daher weiter verfolgt und zu verschiedenen Entwicklungszeitpunkten vertieft werden. Die zweite Hypothese geht davon aus, dass die PNN-Strukturen der Quadruppel knockout Neurone verändert sind. Diese Annahme konnte mit immunzytochemischen Ansätzen belegt werden und soll nun mit hoch auflösender Stimulated Emission Depletion (STED) Mikroskopie vertieft werden. Die dritte Hypothese besagt, dass die genetischen Veränderungen der Quadruppel knockout Neurone und der PNN die Aktivität neuronaler Netzwerke verändern. Mit Hilfe der Multi Electrode Array (MEA) Technologie sollen die Netzwerkeigenschaften der Wildtyp und knockout Neurone vergleichend untersucht und im Fortgang des Projekts auch auf die Untersuchung hippokampaler Funktionen in vivo erweitert werden. Genetische und neuropathologische Untersuchungen haben eine Assoziation von EZM Genen mit neuropsychiatrischen Erkrankungen nahgelegt. Das Modell der Quadruppel knockout Maus bietet eine einzigartige Gelegenheit, die biologischen Wirkungen der EZM und der PNN im Rahmen der synaptischen Funktionen in neuronalen Netzwerken zu analysieren und Konzepte zur Bedeutung der EZM-Veränderungen bei psychiatrischen Erkrankungen zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen