Die Rolle der intrazellulären Antigenprozessierung in der Induktion eines selektiven Graft versus Leukämie Effektes ohne Graft versus Host Erkrankung

• Antragstellerin: Privatdozentin Dr. Anita Kremer
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 290078923

Die allogene Stammzelltransplantation ist oft die einzige kurative Therapiemöglichkeit für Patienten mit hämatologischen Malignitäten. Durch die Ersetzung des eigenen blutbildenden Systems mit dem eines gesunden Spenders wird ein immunologischer Effekt der Spender T- Lymphozyten gegen residuelle maligne Zellen ermöglicht und dadurch langfristige Remissionen erreicht. Diese Immunantwort ist jedoch nicht selektiv gegen die malignen Zellen gerichtet. Häufig greifen T-Lymphozyten des Spenders auch gesunde nicht-hämatopoetische Zellen des Patienten an, und es kommt zu einer schwerwiegenden Nebenwirkung, die als Graft-versus-host Erkrankung bezeichnet wird. Diese ist oft schwierig zu behandeln und stellt noch immer die Hauptursache der hohen Morbidität und Mortalität nach allogener Stammzelltransplantation dar. Eine gezielte Trennung des erwünschten Graft-versus-Leukämie Effektes von der nachteiligen Graft-versus-Host Erkrankung ist bislang nicht möglich. Eine Möglichkeit zur Separierung dieser beiden Effekte wäre der Einsatz von CD4+ T-Zellen, da HLA Klasse II Moleküle nur auf hämatopoetischen Zellen exprimiert werden. Jedoch kommt es im Rahmen von Inflammation und Zytokinausschüttungen zu einer Hochregulation von HLA Klasse II auch auf nicht-hämatopoetischen Zellen. Wir konnten kürzlich zeigen, dass es zwei verschiedene Gruppen von HLA Klasse II restringierten Antigenen gibt. Eine Gruppe wird auf allen HLA Klasse II positiven Zellen präsentiert und ist unabhängig von der Expression des nicht-klassischen HLA Moleküls HLA-DM. Diese werden als DM-resistente Antigene bezeichnet. Die Präsentation der Antigene der anderen Subgruppe wird durch die Expression von HLA-DM unterdrückt und nur durch Co-Expression von HLA-DO wieder ermöglicht. Diese Antigene wurden daher als DM-sensitiv bezeichnet. Im Gegensatz zu HLA-DM, das ebenso wie die klassischen HLA Klasse II Moleküle durch Zytokine, wie Interferon gamma, induziert wird, wird HLA-DO bei Inflammation nicht hochreguliert. Daher könnten CD4+ T-Zellen, die gegen DM-sensitive Antigene gerichtet sind, einen selektiven Graft-versus-Leukämie Effekt ohne Induktion einer Graft-versus-Host Erkrankung ermöglichen. Im vorliegenden Projekt soll zunächst untersucht werden, ob DM-sensitive Antigene eine potente primäre und sekundäre Immunantwort in vivo induzieren können. Des Weiteren soll deren Potential zur Vermittlung eines Graft-versus-Tumor Effektes und das Auftreten von Graft-versus-Host Erkrankung im Gegensatz zu DM-resistenten Antigenen ermittelt werden. Das langfristige Ziel dieses Projektes ist es, bei Patienten mit hämatologischen Tumoren, die eine allogenen Stammzelltransplantation erhalten, durch zusätzliche Gabe von CD4+ Donorlymphozyten, die gegen DM-sensitive Antigene gerichtet sind, eine potentere Anti-Tumor Immunität zu induzieren ohne dabei das Risiko auf eine Graft-versus-Host Erkrankung zu erhöhen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen