Exploration des Nlrp3 Inflammasom als Schlüsselfigur in chronischen Lebererkrankungen

• Antragsteller: Professor Dr. Alexander Wree
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 290021240

Entzündung ist ein bekannter Auslöser für Lebererkrankungen und wird als Hauptfaktor für Lebergewebezerstörung angesehen und führt bekanntermaßen zur Leberfibrose und zum hepatozellulärem Karzinom. Die meisten chronischen Lebererkrankungen entstehen auf dem Boden einer chronisch viralen Hepatitis, einer metabolischen Grunderkrankung, aufgrund von Alkoholkonsum, durch toxische Substanzen oder vermittelt durch Autoimmunprozesse. Chronische Lebererkrankungen sind ein ernstes Gesundheitsproblem und stellen die Hauptursache für leberbedingte Mortalität und Mortalität dar. Alle Zelltypen der Leber können intrazelluläre Inflammasomkomplexe ausbilden, die Entzündungsprozesse und Zelltod kontrollieren. Das am besten untersuchte Inflammasom - NLRP3 - formt einen Komplex mit dem Adaptormolekül ASC (apoptosis associated speck like protein) und der Serinprotease Caspase 1. Dabei kommt es nach Erfassen von mannigfaltigen Gefahrensignalen zur Aktivierung von Caspase 1 und in der Folge zur Reifung und Aktivierung von Interleukin 1 und Interleukin 18. Darüber hinaus kann auch ein besonderes Zelltodprogramm gestartet werden: Pyroptose. Nlrp3 Aktivierung und der IL1 Signalweg sind bedeutend für die Pathogenese zahlreicher Lebererkrankungen: Ischämie-Reperfusions Schaden, Medikamenten-, Pathogen- oder toxisch-bedingte Leberschädigung, alkoholischer und nicht-alkoholischer Fettlebererkrankung, wie auch in der Entwicklung von Leberfibrose. Aktivitätssteigernde Mutationen im NLRP3 Gen wurde zuerst in einer Gruppe von seltenen Entzündungssyndromen beschrieben, s.g. Cryoporin - Synonym für Nlrp3 - assoziierten periodischen Syndrome (CAPS). Nach und nach wurden zahlreiche Polymorphismen im NLRP3 Gen beschreiben und einige im Zusammenhang mit der Pathogenese von chronisch-entzündlichen Erkrankungen wie Morbus Crohn und rheumatoider Arthritis gebracht. Dabei sind zwei aktivierende Polymorphismen, die in bis zu 15 bis 20% in der normalen Bevölkerung vorkommen, Q705K in NLRP3 and C10X in CARD8, mit Krankheitsausprägung und Schweregrad assoziiert. Kürzlich konnten wir und andere Forschergruppen die große Bedeutung von Nlrp3 Aktivierung für Leberentzündung und Leberfibrose in experimentellen und humanen Lebererkrankung aufzeigen. Auf dem Boden dieser Forschungsdaten haben wir folgende Zentralhypothese formuliert: Zell- und Zeit-spezifische NLRP3 Inflammasomaktivierung ist ein zentraler Mechanismus für Leberentzündung, Pyroptose, Leberfibrose und letztendlich Leberzirrhose. Die Schlüsselfragen sollen in 3 Arbeitspaketen untersucht werden: (1) Bestimmung des Einflusses von NLRP3 bedingter chronischer Entzündung auf Leberfibrose. (2) Untersuchung der Rolle von NLRP3 initiierter Caspase 1 Aktivierung, Zytokinproduktion und Pyroptose auf Leberentzündung und Leberfibrose. (3) Analyse von aktivierenden genetischen Variationen des NLRP3 Gens bei Patienten mit chronischen Lebererkrankungen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen