Physiologische und patho-physiologische Funktion lymphatischer Endothelzellen in den Hirnhäuten (Meningen) des Zebrafisches

• Antragsteller: Professor Dr. Stefan Schulte-Merker
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsneurobiologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 269353708

Das Gehirn ist ein metabolisch extrem aktives Organ, und muss fortwährend Millionen von neuronalen Zellen mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgen. Gleichermaßen müssen Stoffwechselabfallprodukte entsorgt werden, v.a. wenn es sich um neurotoxische Substanzen handelt. Das Gehirn selbst ist mit einem dichten Netzwerk von Blutgefäßen durchsetzt, lymphatische Gefäße, die in anderen Körperregionen für die Entsorgung interstitieller Abfallprodukte sorgen, findet man allerdings im eigentlichen Hirnparenchym nicht. Dieser kontraintuitive Umstand ist umso bemerkenswerter als nach wie vor unklar ist wie sich das Gehirn von Abfallprodukten entledigt, v.a. wenn es sich um Proteine handelt deren Akkumulation zu neurodegenerativen Erscheinungen führen kann.Auch wenn lymphatische Gefäße im menschlichen Hirnparenchym selbst fehlen, so existieren sie in den anliegenden Meningen (Gehirnhäuten). In den vergangenen Jahren wurde die physiologische Funktion dieser Gefäße intensiv diskutiert, v.a. im Zusammenhang mit den seit vielen Jahrzehnten offenen Fragen zur Flüssigkeitshomöostase und Entsorgung von Abfallprodukten aus dem Gehirn. Bei einfacheren Wirbeltieren, speziell beim Zebrafisch (Danio rerio), existiert ein Netzwerk von lymphatischen Endothelzellen, die allerdings nicht als Endothel lumenisierter Gefäßen vorliegen sondern als Aggregation von Einzelzellen in den Meningen alle Gehirnteile bedecken. Wir konnten 2017 zeigen dass diese Zellen (brain lymphatic endothelial cells, BLECs) eine ausgeprägte Fähigkeit besitzen exogene Substanzen aus dem Gehirn aufzunehmen. BLECs sind charakterisiert durch eine molekulare Signatur die sie klar als Endothelzellen ausweist (und nicht als Makrophagen), durch ihre Abstammung von venösem Endothel (typisch für lymphatische Endothelzellen), und durch das Vorhandensein von großen intrazellulären Vakuolen.Die zentrale Fragestellung des vorliegenden Projekts ist die Charakterisierung von lymphatischen Endothelzellen in den Meningen des Zebrafischs, mit besonderer Fokussierung auf die Interaktion dieser Endothelzellen mit den Neuronen in anliegenden Hirnregionen.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2325: Interaktionen an der Neurovaskulären Schnittstelle