YB-1-Guanidinylierung im systemischen Lupus erythematodes: Untersuchungen zu molekularen Grundlagen, Funktion und Potenzial als Biomarker

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Privatdozentin Dr. Ute Raffetseder; Privatdozent Dr. Thomas Rauen
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung seit 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 289831792

Der systemische Lupus erythematodes (SLE) ist eine Autoimmunerkrankung, die potenziell jedes Organsystem betreffen kann. Vorrangig haben Patienten mit einer renalen Beteiligung im Sinne einer Lupusnephritis (LN) nach wie vor eine hohe Morbidität und Mortalität. In eigenen Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass das Rezeptorprotein Notch-3 in den Nierenkörperchen (Glomeruli) von LN-Patienten bzw. auch im Nierengewebe muriner Lupusmodelle vermehrt exprimiert wird. Der Signalweg des Notch-3-Rezeptors wird über die extrazelluläre Bindung membranständiger (kanonischer) oder solubler Liganden wie das Y-box-bindende Protein (YB)-1 aktiviert. Massenspektrometrische Untersuchungen von YB-1 in Seren von SLE-Patienten und von Lupusmäusen zeigen eine spezifische posttranslationale Guanidinylierung an zwei Lysinresten innerhalb der hochkonservierten Kälteschockdomäne von YB-1 (YB-1-2G). Diese Modifikationen lassen sich v.a. in hoch-aktiven SLE-Patienten und spezifisch bei LN-Patienten nachweisen und führen hier zu einer verstärkten Aktivierung des Notch-3-Signalwegs. Insgesamt deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass die Aktivierung der YB-1:Notch-3-Achse zahlreiche protektive Effekte im Verlauf der Lupuserkrankung ausübt, wohingegen eine genetische Notch-3-Depletion den SLE-Phänotyp aggraviert.In unserem Forschungsprojekt wollen wir nun die molekularen Mechanismen der YB-1-Guanidinylierung und die damit einhergehende veränderte Funktionalität des Proteins untersuchen und klären, ob die verschiedenen Notch-3-Aktivierungswege hierdurch beeinflusst werden. Zudem werden die zugrundeliegenden (enzymatischen) Mechanismen der Guanidinylierung und dessen antigenes Potential untersucht und es wird geprüft, ob der von uns beobachtete Zusammenhang zwischen YB-1-2G und Krankheitsintensivitätindizes (SLEDAI/BILAG) in größeren Lupus-Kohorten bestätigt werden kann.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich(e): Professorin Dr. Vera Jankowski