VEGFD Signalwege: Verknüpfung der neuronalen Funktion mit dem vaskulären System des zentralen Nervensystems

• Antragstellerin: Professorin Dr. Daniela Mauceri
• Fachliche Zuordnung: Augenheilkunde ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 269353708

Neuronen und Blutgefäße beeinflussen sich gegenseitig während der Entwicklung, wie auch bei der Aufrechterhaltung von verschiedenen Gebieten des Zentralnervensystems. In der Netzhaut besteht eine dichte strukturelle und funktionelle Verbindung zwischen retinalen Ganglienzellen (RGZ) und Kapillargefässen. RGZ sind die Neurone, die Sehinformationen an das Gehirn übersenden, und ihr Tod wird durch verheerende Effekten auf die Sehfähigkeit begleitet. In experimentellen Modellen neuronaler Netzhautschädigung wurde eine Degeneration der Kapillargefässe nach dem Absterben retinaler Ganglienzellen beobachtet. Jedoch sind die molekularen und zellularen Mechanismen, durch welche sich eine Degeneration von retinalen Ganglienzellen auf die retinalen Mikrogefässe auswirken, weitestgehend unbekannt. Einer der Mechanismen, der zum Verlust von RGZ beiträgt, ist die Exzitotoxizität. NMDA Rezeptoren (NMDAR) sind die Hauptverursacher exzytotoxischen Zelltodes, der entweder durch hohe Glutamatspiegel oder durch NMDA-Einwirkung verursacht wird. Synaptische NMDAR führen zu synaptischer Plastizität und Neuroprotektion, da sie Pro-Überlebens-Gene hoch regulieren und Pro-Todes-Gene herunter regulieren, wohingegen extrasynaptische NMDAR den Zelltod herbeiführen.Der Schlüssel Effektor in der Modulation NMDAR-vermittelter Gentranskription ist Kalzium. Nukleäre Kalzium-Signalwege regulieren die Genexpression durch Modulation der Aktivität von Transkriptionsfaktoren und durch Regulierung epigenetischer Prozesse, wie z.B. dem hin- und herpendeln von Histon-Deazetylasen (HDAC). Der vaskuläre, endotheliale Wachstumsfaktor (VEGFD) gehört zur VEGF Proteinfamilie und ist für seine angiogene und lymphatogene Eigenschaften bekannt. Wir haben VEGFD als einen Regulator der neuronalen Morphologie und kognitiver Fähigkeiten im erwachsenen Mausgehirn identifiziert. Kürzlich haben wir festgestellt, dass die NMDA-vermittelte Exzitotoxizität eine drastische Verminderung neuronaler VEGF-Expression verursacht, die mit einer Schädigung der Dendriten einhergeht, welche durch Verabreichung von VEGFD verhindert werden kann. Wir stellen die Hypothese auf, dass in der erwachsenen Netzhaut, eine durch Aktivierung von extrasynaptischen NMDAR verursachte Exzitotoxizität, eine Anreicherung von HDACs im Zellkern begünstigt und die Expression von VEGFD vermindert. Diese Ereignisse beeinflussen die Dendritenarchitektur und das Überleben von RGZ, welches wiederrum die Unversehrtheit der Kapillargefässe beeinflusst. Wir werden ein in vivo-Mausmodell der Degeneration retinaler Ganglienzellen verwenden, um Veränderungen der RGZ Dendritearchitektur, HDAC Aktivierung und VEGFD Expression zu charakterisieren. Gleichzeitig werden wir den Einfluss des Verlustes von RGZ und der HDAC Aktivierung auf die Mikrogefässe der Netzhaut analysieren. Letztlich werden wir das therapeutische Potenzial von VEGFD im Schutz vor einer Verletzung von RGZ und von Kapillargefäßen untersuchen.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2325: Interaktionen an der Neurovaskulären Schnittstelle
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Hilmar Bading