Netherton Syndrom: Von Mechanismen zur Therapie

• Antragsteller: Professor Dr. Oliver Schilling
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik ; Dermatologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 288875195

Netherton Syndrome (NS) ist eine lebensbedrohende autosomale Hauterkrankung, die hervor gerufen wird durch genetische Mutationen im SPINK5 Gen, welches für den endogenen Serin Proteasen Inhibitor LEKTI kodiert. LEKTI Defizienz unterbricht das Inhibitor / Proteasen Gleichgewicht in der Haut und führt zu ungewöhnlich hoher epidermaler Poteasenaktivität, abnormaler Desquamation sowie einem Barrierendefekt der Haut (Netherton Kennzeichen). Wir haben vormalig gezeigt, dass KLK5 und KLK7 die wichtigsten Ziele von LEKTI in der Haut sind und wir die Kausalität von KLK Hyperaktivität und Netherton Pathogenese etabliert. In dem vorliegenden Antrag, beabsichtigen wir, die molekularen Mechanismen der pathobiologischen Rollen von KLK5 und -7 in Nethertons zu verstehen und den therapeutischen Nutzen der KLK Inhibition mit spezifischen KLK Inhibitoren zu evaluieren. Zuerst werden wir ausführlich die Aktivität von KLK5 und KLK7 in einer Kohorte von Netherton Patienten bestimmen und proteomische Techniken benutzen, um Proteine und Signalwege zu bestimmen, die besonders betroffen sind. Die Untersuchung der molekularen Basis des Netherton Syndroms wird unersetzbare Einblicke in Schlüsselereignisse der Netherton Pathogenese hervorbringen und die Grundlage bilden für neuartige therapeutische Ansätze. Ferner schlagen wir die Entwicklung von Inhibitoren für KLK5 und KLK7 vor, basierend auf Phage Display und die Evaluation dieser Inhibitoren in Maus-Xenograft Modellen des Netherton Syndroms. Zusammenfassend werden diese Studien ein umfassendes Verständnis der Netherton Pathophysiologie ermöglichen und werden die Entwicklung der ersten, KLK-basierten, zielgerichteten Netherton-Therapie ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich, Kanada, Polen, Schweiz
• Kooperationspartner: Professor Dr. Eleftherios Diamandis; Dr. Marcin Drag; Professor Dr. Christian Heinis; Professor Dr. Alain Hovnanian