Der Einfluss des Alterns auf epigenetische Muster in der männlichen Keimzelle.

• Antragsteller: Professor Dr. Jörg Gromoll
• Fachliche Zuordnung: Reproduktionsmedizin, Urologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 288470100

In industrialisierten Ländern wird die Entscheidung Kinder zu bekommen aufgrund verschiedenster Gründe immer weiter verschoben. Diese Entwicklung ist nicht ohne Konsequenzen für die Nachkommen dieser Eltern. Der Einfluss des mütterlichen Alters auf die Gesundheit der Neugeborenen, wie z.B. altersbedingt erhöhtes Risiko von chromosomalen Anomalien, ist seit langem bekannt, allerdings ist der Anteil des väterlichen Alters nicht genau bekannt. Bisher gibt es nur vereinzelte Studien, die zeigen, dass die Mutationsrate sowie bestimmte genetische Erkrankung mit dem zunehmenden Alter des Vaters ansteigen. Darüber hinaus zeigen Studien, dass die assistierte Reproduktion bei älteren Paaren zu einem erhöhten Auftreten von epigenetischen Erkrankungen führt. Neben Es ist bisher aber nicht geklärt, inwieweit das Altern der männlichen Keimzelle zu Veränderungen auf epigenetischer Ebene (DNA-Methylierung), führt und ob die männliche Infertilität eine Komorbidität des Alterungsprozesses bei Keimzellen darstellt. In dem Projekt gehen wir der Arbeitshypothese nach, dass die testikulären Stammzellen, die Spermatogonien, unterschiedlich zu somatischen Zellen altern und das die aus ihnen entstehenden Spermien diesen Alterungsprozess auf epigenetischer Ebene wiederspiegeln.In der DNA von Spermien und Blutproben von gesunden Männern verschiedener Altersstufen werden wir die Länge der Telomeren, einem bekannten genetischen Alterungsparameter in somatischen Zellen, sowie das DNA-Methylierungmuster bestimmen, um so den Alterungsprozess in somatischen und Keimzellen zu untersuchen und zu vergleichen. Ausgehend von der Überlegung, dass die Alterungsveränderungen ihren Ursprung in den testikulären Spermatogonien haben, werden wir in fixierten und eingebetteten Hodenbiopsien die Spermatagonien histomorphometrisch sowie immunhistochemisch mit Markern wie MAGEA4 und FGFR3 quantitativ auswerten. Aus frischen Hodenbiopsien werden wir native Spermatogonien, in Form von Zellclustern, aufreinigen und isolieren. Diese werden auf RNA Ebenen und mittels hochsensitiver Methylierunganalyse genauer charakterisiert. Um nachzuweisen, ob altersbedingte epigenetische Änderungen regional oder genomweit auftreten, werden wir aus diesen Zellclustern genom-weite Methylierungsanalysen erstellen, die uns erstmalig Einblicke in die Alterung von Spermatogonien gibt.Unsere Untersuchungen bilden die Grundlage für eine wissenschaftliche Einschätzung inwieweit das Alter des Vaters ein Risiko für die Nachkommen darstellt und inwieweit männliche Infertilität diesen Alterungsprozess verändert.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen