Perinatale Programmierung und postnatale Reprogrammierung angeborener Immunität bei Frühgeborenen und ihre Rolle für komplizierende Erkrankungen der Frühgeburtlichkeit

• Antragstellerinnen: Dr. Sabine Pirr; Professorin Dr. Dorothee Viemann
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung seit 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 284126398

Frühgeburtlichkeit ist weltweit die Hauptursache für neonatale Morbidität und Mortalität. Die größte Gefahr stellen Infektionen dar, die häufig als fatale Sepsis verlaufen. Zudem sind eine Vielzahl von chronisch entzündlichen Folgeerkrankungen mit Frühgeburtlichkeit assoziiert. Traditionell wird das neonatale Immunsystem als defizient betrachtet. Das klinische Bild der Sepsis Frühgeborener (FG) ist jedoch durch fulminante Verläufe mit überschießender Entzündung geprägt. Wir konnten kürzlich zeigen, dass die Einschränkung mikrobieller Immunantworten tatsächlich ein schützender, alarmin-vermittelter Zustand gesunder Reifgeborener (RG) ist. Diese schütten bei Geburt massiv S100-Alarmine aus, die eine Voraktivierung und konsekutiv Tolerisierung von Signalwegen des angeborenen Immunsystems induzieren. Bei FG fanden wir signifikant erniedrigte S100-Alarmin Spiegel in Serum und Muttermilch, was stark mit dem erhöhten Sepsisrisiko korrelierte. Erste bioinformatische Analysen der Transkriptome humaner Monozyten zeigten nun, dass NF-kB-abhängige S100-responsive pro-inflammatorische Genmodule nur in RG aber nicht in FG voraktiviert sind. Diese Befunde stützen unsere Hypothese, dass die initiale Immunprogrammierung durch S100-Alarmine bei FG ausbleibt, so dass eine erhöhte Anfälligkeit für septische Krankheitsbilder resultiert. Epidemiologische Daten deuten ferner auf eine langfristige immunologische Fehlentwicklung bei FG. In RG konnten wir zeigen, dass die postnatale Reprogrammierung von Monozyten vor allem im ersten Lebensjahr stattfindet und mit der Aktivierung zellautonomer Regulationsmechanismen einhergeht. Es ist unklar, inwiefern Frühgeburtlichkeit die Prozesse der Immunreprogrammierung stört, so dass lebenslange Anfälligkeit für Infektionen und entzündliche Erkrankungen resultiert.In diesem Vorhaben soll in einer prospektiven Geburtskohorte aus FG ≤31+6 Gestationswochen die Rolle der S100-Alarmine für die transkriptionelle und epigenetische Programmierung und die postnatale Reprogrammierung prämaturer Monozyten einschließlich ihrer Antwort auf Lipopolysaccharid untersucht werden. Die umfassende Dokumentation klinischer Metadaten wird genutzt, um Muster der Programmierung und Reprogrammierung zu identifizieren, die mit immunvermittelten Folgeerkrankungen einhergehen. Dabei wenden wir neueste bioinformatische Verfahren einschließlich maschineller Lernalgorithmen für die Datenintegration an.Durch die Verbindung klinischer und experimenteller Expertise der Antragsteller soll aufgeklärt werden, wie die Programmierung der entzündlichen Reaktivität humaner prämaturer Monozyten in die Pathogenese von Sepsis als primärer Endpunkt und chronisch entzündlichen Erkrankungen als sekundäre Endpunkte involviert ist. Das Verstehen der molekularen Mechanismen wird neue diagnostische Verfahren und Konzepte zur Förderung der immunologischen Reifung und Prävention schwerer komplizierender Erkrankungen in dieser vulnerablen Patientengruppe ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen