EpiScape: Bioinformatische Rekonstruktion und interaktive Visualisierung der epigenetischen Regulation von Blutbildung und Blutkrebs
Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung
Entwicklungsbiologie
Epidemiologie und Medizinische Biometrie/Statistik
Hämatologie, Onkologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Forschungsgruppen weltweit arbeiten im Rahmen des International Human Epigenome Consortium und des International Cancer Genome Consortium an umfassenden Referenzkatalogen der epigenetischen Beschaffenheit verschiedenster gesunder und erkrankter Zelltypen. Die Erkenntnisse, die wir daraus gewinnen, werden uns helfen zu verstehen, wie sich der Mensch entwickelt und wie Krankheiten entstehen. Leider wird jedoch gegenwärtig der Fortschritt noch dadurch gebremst, dass die produzierten Daten so groß und so komplex sind, dass spezialisiertes Know-How und zeitintensives Training notwendig sind, um diese zu interpretieren. Daher können bisher nur wenige Bioinformatik-Experten die gesamten Datensätze erfolgreich nutzen. Mit dem Projekt „EpiScape: Bioinformatic reconstruction and interactive visualization of the epigenetic landscape of normal and aberrant hematopoiesis“ hatte ich es mir zum Ziel gesetzt, die Verwendung dieser Daten durch die Bereitstellung von Analysemethoden in einer grafischen Oberfläche voranzutreiben und zwar mit einer konkreten Anwendung im Kopf – der Identifikation der Ursprungszelle („cell of origin“) von verschiedenen Krebserkrankungen. Zu diesem Zweck sollten Algorithmen entwickelt werden, um öffentliche Datenbanken nach biologisch relevanten Muster zu durchkämmen. Aus den aggregierten Daten sollte die Entwicklungshierarchie gesunder Zellen nachvollzogen werden, was dann die Einordnung von Patientendaten ermöglichen würde. Diese Methoden wollte ich dann durch Anwendung auf öffentliche Datensätze erproben. Nach Einreichung des Stipendienantrags, befasste ich mich mit der Akquise relevanter Datensätze. Es begab sich so, dass ich zu der Zeit als, die DFG den Antrag auf dieses Projekt gewährte, gerade die Möglichkeit hatte in mehrere Projekte einzusteigen. Allen voran wurde innerhalb des BLUEPRINT Konsortiums eine Epigenomreferenz für die Bildung des Blutsystems generiert. Dieser Datensatz war direkt relevant für meine geplanten Arbeiten. In Rücksprache mit meinem Gastgeber, beschloss ich daher das EpiScape Projekt „umzudrehen“, d.h. statt mit der Softwareentwicklung anzufangen, sollte zunächst die Analyse von Epigenomdaten und Entwicklungshierarchien in den Vordergrund rücken. Zeitgleich arbeitete ich außerdem an einer zweiten Entwicklungsreihe (der Entwicklung von Makrophagen), an neuen Methoden zur Analyse von epigenetischer Regulation, und an Krankheiten, die sich aus Fehlentwicklungen des Blut- und Immunsystems ergeben (Leukämie und Langerhans-Zell-Histiozytose [LCH]). Erzielte Ergebnisse: Erstes komplettes Referenzepigenom für hämatopoetische Stamm- und Vorläuferzellen in seltenen humanen Zellpopulationen. Methoden um Entwicklungshierarchien aus Methylierungsdaten abzuleiten (BLUEPRINT; http://blueprint-methylomes.computational-epigenetics.org). - Entwicklung von geweberesidenten Makrophagen bis hin zu embryonalen Vorläuferzellen nachvollzogen. Methoden um epigenetische Muster über Stadien hinweg zu quantifizieren (mit Frederic Geissmann; http://macrophage-development.computational-epigenetics.org). - Analysemethoden zur Identifikation von Enhancern mit Anwendung auf humane Stammzellen (mit Ian Chambers; http://hesc-enhancers.computational-epigenetics.org). - Untersuchung der epigenetischen Aberrationen von STAT5-mutierten T-Zellen (mit Richard Moriggl) und LCH (mit Caroline Hutter); Methoden zur differentiellen Analyse, Interpretation und zur Verbindung zu den zelltypbestimmenden regulatorischen Regionen der normalen Entwicklung. Im Weiteren werde ich nun die angewandten Methoden in wiederverwendbare Softwaretools übersetzen und somit den Kreis zum Startpunkt des EpiScape-Projekts schließen. Dabei profitiere ich von vielen Neuerungen, die sich seitdem ergeben haben: Hocheffiziente und umfassende Datenportale wie DeepBlue (http://deepblue.mpi-inf.mpg.de) erübrigen die Implementation von spezialisierten Algorithmen zur Datenaggregation. Ausgereifte Tools für visuelle Datenanalyse (z.B. Tableau, Spotfire) und vereinfachte Umgebungen für Visualisierungen (z.B. Shiny) machen das Erstellen von interaktiven Analyse-Dashboards heute viel einfacher als es noch vor einigen Jahren der Fall war. Daher kann ich meine Energie nun auf die schwierigere Frage der Modellierung von Entwicklungshierarchien fokussieren. Über im Laufe des Projekts erzielte Ergebnisse wurde in verschiedenen lokalen und internationalen Print- und Online-Medien berichtet, u.a. Der Standard, Medical Xpress, EurekAlert.org, und MedOnline.at.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2016). DNA methylation dynamics of human hematopoietic stem and progenitor cells. Cell Stem Cell 19 (6), 808-822
Farlik M, Halbritter F, Müller F, Choudry FA, Ebert P, Klughammer J, Farrow S, Santoro A, Ciaurro V, Mathur A, Uppal R, Stunnenberg HG, Ouwehand WH, Laurenti E, Lengauer T, Frontini M & Bock C
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.stem.2016.10.019) - (2016). Specification of tissue-resident macrophages during organogenesis . Science 353 (6304), aaf4238
Mass E, Ballesteros I, Farlik M, Halbritter F, Günther P, Crozet L, Jacome-Galarza CE, Händler K, Klughammer K, Kobayashi Y, Gomez-Perdiguero E, Schultze JL, Beyer M, Bock C & Geissmann F
(Siehe online unter https://doi.org/10.1126/science.aaf4238) - (2018). STAT5B N642H is a driver mutation for T-cell neoplasia. The Journal of Clinical Investigation 128 (1), 387-401
Pham HTT, Maurer B, Prchal-Murphy M, Grausenburger R, Grundschober E, Javaheri T, Nivarthi H, Boersma H, Kolbe T, Elabd M, Halbritter F, Pencik J, Kazemi Z, Grebien F, Hengstschläger M, Kenner L, Kubicek S, Farlik M, Bock C, Valent P, Müller M, Rülicke T, Sexl V & Moriggl R
(Siehe online unter https://doi.org/10.1172/JCI94509)
