Untersuchung der mechanistischen Grundlagen altersassoziierter Umorganisationen mitochondrialer Membranen bei dem Ascomyceten Podospora anserina

• Antragsteller: Professor Dr. Heinz Dieter Osiewacz
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Biochemie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 283390074

Mitochondrien sind eukaryotische Zellorganellen mit verschiedenen wichtigen Funktionen (z. B. ATP- und Fe/S-Cluster-Synthese). Entsprechend führen funktionelle Beeinträchtigungen zu Degenerationen, Krankheiten und biologischem Altern. Wir verwenden den Hyphenpilz Podospora anserina als ein etabliertes Alternsmodell mit einer starken mitochondrialen Ätiologie des Alterns. Während des Alterns von P. anserina finden ausgeprägte Reorganisationen der mitochondrialen DNA statt und es kommt zu starken Änderungen der mitochondrialen Morphologie und Ultrastruktur. In der ersten Förderperiode haben wir uns auf Untersuchungen zur Rolle der F1Fo-ATP-Synthase bei der Ausbildung von mitochondrialen Cristae fokussiert. Wir haben experimentell ein Modell validiert, das auf früheren Elektronen-cryotomographischen Analysen basiert und die Rolle der alters-assoziierten Dissoziation von F1Fo-ATP-Synthase-Dimeren für die Transition von tubulären zu vesikulären Mitochondrien. Wir konnten zeigen, dass die ATP-Synthase-Untereinheiten e und g für die Cristae- Bildung entscheidend sind. Darüber hinaus fanden wir, dass die Deletion des Gens für die Untereinheit e zu einer Induktion von nicht-selektiver Autophagie und von Mitophagie führt. In der hier beantragten zweiten Förderperiode wollen wir uns nun auf zwei Hauptaspekte fokussieren. Diese sollen dabei eine Lücke im Netzwerk von Mechanismen schließen, die an der Biogenese besonders effizienter Mitochondrien beteiligt sind. Im ersten Teilprojekt werden wir die detaillierte Rolle von Autophagie in Stämmen mit defekter F1Fo-ATP-Synthase-Dimer-Bildung untersuchen. Das zweite Teilprojekt befasst sich mit der Rolle von MICOS („mitochondrial contact site and cristae organizing system”), einem anderen mitochondrialen makromolekularen Proteinkomplex. Dieser ist an der Bildung von „Cristae junctions“ maßgeblich beteiligt. Während des Alterns muss sich dieser Komplex verändern, was bisher experimentell nicht untersucht ist. Wir werden zunächst die Zusammensetzung des Komplexes bei P. anserina untersuchen und darüber hinaus Stämme generieren (z. B. Überexpressions- und Deletionsstämme), in denen die beiden zentralen Untereinheiten PaMIC10 und PaMIC60 in ihrer Abundanz verändert sind. Schließlich werden wir die Rolle von MICOS in altersassoziierten Remodellierungen der inneren Mitochondrienmembran analysieren. Die beiden Teilprojekte sind bereits jetzt durch eine Reihe von vielversprechenden Daten und Voraussetzungen aus der ersten Förderperiode unterstützt. Insgesamt werden wir in diesem Vorhaben neue, detaillierte Vorstellungen über die beteiligte Komponenten und Mechanismen zum Abschluss bringen, welche die dynamischen Reorganisationen von Mitochondrien während des Alterns biologischer Systeme erklären.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen