Initiation und Propagation von alpha-Synuclein-Oligomeren --Relevanz für die Parkinson-Erkrankung

• Antragstellerin: Professorin Dr. Karin Danzer
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 282604822

Die Pathogenese der Parkinson-Erkrankung (PD) ist durch Initiation und Propagation der alpha synuclein (asyn) Pathologie gekennzeichnet. Aktuelle Studien legen nahe, dass spezielle Formen von asyn von Neuronen sezerniert und von benachbarten Neuronen wieder aufgenommen werden. Es ist daher möglich, dass spezielle extrazelluläre asyn-Spezies toxische Formen in der PD darstellen. Das übergeordnete Ziel dieses Antrags ist es, die zugrunde liegenden Mechanismen der Initiation und Ausbreitung der asyn Pathologie zu erforschen. Dabei sollen drei Untersuchungsansätze verfolgt werden, deren mechanistische Bedeutung jeweils noch unklar ist. Im ersten Ansatz sollen Initiation und Ausbreitung der asyn Pathologie auf der Proteinebene untersucht werden. Wir werden hier Zell-zu-Zell-Transmission von asyn-Oligomeren in vitro und in vivo auf der Proteinebene untersuchen. Dazu haben wir ein innovatives Tiermodell basierend auf einer hochsensiblen Protein-Komplementations-Technik generiert, welches die Messung von asyn-Oligomeren in vivo zulässt. In unseren initialen Experimenten wurden in der Zellkultur bereits toxische asyn Oligomere im Extrazellulärraum gefunden, welche in Assoziation mit Exosomen oder frei sezerniert werden. Zudem konnten wir nachweisen, dass diese Oligomer-Spezies von benachbarten Neuronen aufgenommen werden und somit als Nidus für eine weitere Oligomerbildung fungieren. Ziel ist es nun, die pathologisch relevanten asyn-Spezies zu identifizieren, welche für die Propagation in vitro und in vivo verantwortlich sind. Hierbei wird untersucht, ob sich freie oder exosomal assoziierte asyn Oligomere in prion-ähnlicher Transmission von Neuron zu Neuron ausbreiten. Im zweiten Untersuchungsansatz wird die Transmission von asyn-Oligomeren auch zu nicht-neuronalen Zellen, insbesondere zu Immunzellen untersucht. In einer aktuellen Studie konnten wir hyperaktive Monozyten im peripheren Blut von PD-Patienten nachweisen. Die Rolle von asyn in dieser Monozytenaktivierung ist jedoch bis dato nicht geklärt. Daher soll nun der Einfluss von verschiedenen asyn-Formen auf die Monozytenaktivierung untersucht werden. Wir vermuten, dass pathologische freie oder exosomal-assoziierte asyn-Spezies effektive Auslöser einer Aktivierung oder einer Vorkonditionierung von Monozyten im Blut von PD-Patienten sein könnten. Darüber hinaus ist auch eine nicht von Proteinen getragene, z.B. durch codierende und nicht-codierende RNA-Moleküle vermittelte Ausbreitung denkbar. Wir werden deshalb im dritten Ansatz untersuchen, ob codierende und/oder nicht-codierende RNA-Moleküle assoziiert mit Exosomen oder in freier Form zu einer Reprogrammierung von benachbarten Zellen führen können. Zusammenfassend wird dieses Projekt grundlegende Mechanismen der Initiation und Propagation der asyn-Pathologie aufklären. Dies könnte direkte Auswirkungen auf die klinische Diagnostik haben und neue therapeutische Interventionsmöglichkeiten in der PD und anderen neurodegenerativen Erkrankungen bieten.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen