Rolle von JMJD3 in der B-Zell-Entwicklung und in der Lymphomentstehung

• Antragsteller: Dr. Tobias Berg
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 281716908

Zahlreiche genetische Veränderungen in wichtigen epigenetischen Regulatoren wurden in jüngster Zeit in B-Zell-Lymphomen identifiziert. Dies ist hinweisend auf eine bedeutende Rolle der epigenetischen Regulation in der Biologie der B-Zelle und bei ihrer malignen Transformation. Besonders häufig von Mutationen betroffen ist dabei der Polycomb-Repressions-Komplex (PRC2), insbesondere die katalytische Einheit dieses Multiproteinkomplexes EZH2. Diese Histonmethyltransferase reguliert die Methylierung von Lysin 27 in Histon H3 (H3K27). In vorangegangenen Arbeiten konnten wir zeigen, dass die in Lymphomen identifizierten Mutationen zu einer Funktionssteigerung von EZH2 führen und dass sie in Kombination mit einer Überexpression von Myc eine ausgeprägte Akzeleration der Lymphomentwicklung induzieren. Die Methylierung von H3K27 wird auch von zwei spezifischen Demethylasen beeinflusst: JMJD3 und UTX. JMJD3 ist dabei in verschiedenen Untergruppen von B-Zell-Lymphomen herunterreguliert und scheint auch während der Keimzentrumsreaktion reguliert zu sein. Da epigenetische Veränderungen (insbesondere in der Trimethylierung von H3K27) durch neuentwickelte Inhibitoren in zunehmendem Umfang auch therapeutisch beeinflussbar werden, scheint es von großer Bedeutung zu verstehen, welche Funktion in der Lymphomentstehung die verschiedenen Regulatoren der H3K27 Trimethylierung haben.Wir stellen daher die Hypothese auf, dass JMJD3 eine wichtige Rolle in der B-Zell-Entwicklung hat und zur Entwicklung von Lymphomen beitragen kann. Daher werden wir in diesem Projekt ein Mausmodell mit einem konditionellen Knock-out von Jmjd3 nutzen, um die Rolle von Jmjd3 in der normalen und malignen B-Zell-Entwicklung zu untersuchen. Ebenso werden wir die Folgen einer Deletion von Jmjd3 auf die Genexpression und epigenetische Veränderungen untersuchen. Hierdurch werden wir dann in der Lage sein zu ermitteln, wie stark Zielgene und Funktion des PRC2-Komplexes und von JMJD3 überlappen.Im einzelnen werden wir dabei die folgenden Unterziele bearbeiten:1) Untersuchung der Rolle von Jmjd3 in der B-Zell-Entwicklung und bei der Keimzentrumsreaktion2) Einfluss von Jmjd3 auf die Entstehung von B-Zell-Lymphomen3) Untersuchung der molekularen Konsequenzen eines Jmjd3-Knock-outs auf Gen-Expression und epigenetische Veränderungen

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Kanada
• Kooperationspartner: Professor Dr. Keith Humphries; Professor Dr. Marco Marra