Die Rolle von NECAB2 in der Funktion des Nervensystems und bei M. Huntington

• Antragsteller: Professor Dr. Axel Methner
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 281465568

NECAB2 ist ein Neuronales Ca2+-bindendes Protein mit zwei Ca2+-bindenden Domänen und einer Monooxygenase-Domäne. NECAB2 interagiert mit metabotropen Glutamatrezeptoren und Adenosinrezeptoren und verstärkt deren basales Signaling. Wir vermuteten eine mögliche Rolle von NECAB2 in der Pathophysiologie der Huntingtonschen Erkrankung (HE) basierend auf folgenden Überlegungen: 1) NECAB2 wird hauptsächlich im Striatum exprimiert, der Hirnregion in der es zur stärksten Neurodegeneration bei dieser Krankheit kommt. 2) NECAB2 interagiert mit Rezeptoren die bei der HE überaktiv sind. 3) Die Funktion von NECAB2 wird durch Ca2+ moduliert und verändertes Ca2+ Signaling spielt eine wichtige Rolle bei der HE. 4) Prokaryotische Homologe von NECAB2 wirken als Monooxygenase und sind an der Entgiftung reaktiver Sauerstoffspezies beteiligt was eine ähnliche Rolle bei Säugern vermuten lässt. Oxidativer Stress spielt eine wichtige Rolle in der HE. In vorläufigen Untersuchungen konnten wir zeigen, dass NECAB2 in Mausmodellen der HE herunterreguliert ist. NECAB2 dimerisiert Ca2+ abhängig und schützt vor oxidativem Stress. Die Interaktion mit den o.g. Membranrezeptoren wird durch eine erhöhte Ca2+ Konzentration inhibiert wie sie nach synaptischer Stimulation zu finden ist. Wir denken, dass diese Erhöhung der intrazellulären Ca2+ Konzentration zur Homodimerisierung von NECAB2 und damit zur Desensitierung der Rezeptoren in einer negativen Rückkopplungsschleife führt. Die Dimerisierung aktiviert wie in Prokaryoten die Monooxygenaseaktivität was vermutlich zur Prozessierung reaktiver Sauerstoffspezies beiträgt, die physiologischerweise in aktiven, stimulierten Neuronen entstehen. Es ist bekannt, dass Signaling über metabotrope Glutamatrezeptoren in der HE überaktiv ist. Ich vermute daher, dass NECAB2 in der HE im Rahmen eines adaptiven Prozesses herunterreguliert ist, um dieses überschießende Signaling zu vermindern. Dies führt wahrscheinlich dazu, dass NECAB2 weniger in der Lage ist seine enzymatische Funktion auszuüben was die neuronale Degeneration bei der HE verstärkt. Um diese Hypothesen zu überprüfen, plane ich folgende Untersuchungen: 1) Was ist die Rolle von NECAB2 für das neuronale Überleben, die synaptische Übertragung und das Verhalten und 2) Was ist die Rolle von NECAB2 bei der Huntingtonschen Erkrankung. Diesen Fragen soll mittels NECAB2-defizienter Mäuse und doppelt transgener NECAB2 -/- x HE Mäuse nachgegangen werden. Diese Untersuchungen dienen der Klärung fundamentaler neurobiologischer Fragen und sollen helfen die Pathophysiologie einer menschlichen Erkrankung besser zu verstehen. Ihre Wichtigkeit steht daher in meinen Augen außer Frage.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen