Repin1 and Resolvines - provocation and resolution of "silent and sterile" inflammation (inflammasome) in the progression of chronic liver diseases to HCC
Final Report Abstract
Im Rahmen des Versuchsvorhabens wurden verschiedene Therapiestrategien zur Hemmung der Progression chronischer Lebererkrankungen zum hepatozellulären Karzinom (HCC) untersucht. Intravitalmikroskopische Untersuchungen der Leber im NASH-Fibrose-HCC-Mausmodell, welches im Rahmen des Projektes für die Erforschung der NAFLD-Progression zu Lebertumoren genutzt wurde, ergaben deutliche pathologische Veränderungen der hepatischen Mikrozirkulation, die durch ein zunehmend irreguläres und gewundenes sinusoidales Netzwerk sowie eine verminderte sinusoidale Perfusion gekennzeichnet waren. Diese Ergebnisse wurden erfolgreich in Experimental Biology and Medicine publiziert. Bei der Untersuchung potentieller Therapieoptionen erwies sich Repin1 als ein attraktives Zielgen zur Therapie der NAFLD, da eine hepatozytenspezifische Defizienz von Repin1 im STZ/HFD-Mausmodell die hepatische Verfettung reduzierte und die Karzinogenese hemmte. Die diätische Erhöhung der hepatischen n-3-PUFA-Konzentration und damit des n-3/n-6-PUFA- Verhältnisses hemmte die Progression der NAFLD zu Tumoren. Endogen erhöhte n-3-PUFA-Gewebekonzentrationen und n-3/n-6-PUFA-Verhältnisse in fat-1-transgenen Mäusen wirkten hingegen nur transient protektiv auf die NAFLD. Sie schützten die Tiere nicht vor der Entwicklung einer NASH, sondern verzögerten diese lediglich. Untersuchungen an humanem Probenmaterial der Leber lassen vermuten, dass eine 12 bp Deletionsvariante des REPIN1 Gens mit einem geringeren Risiko für eine NAFLD assoziiert ist und identifizieren daher Repin1 als einen wichtigen genetischen Faktor für die phänotypische Manifestation und das Risiko für eine NAFLD. Repin1 scheint daher ein attraktives Target für die Behandlung einer NAFLD zu sein. Zusätzlich zu den im Rahmen der DFG-Sachbeihilfe geplanten Versuchsvorhaben wurde die Wirkung des n-3-PUFA-Lipidmediators Resolvin D1 sowie des NLRP3-Inhibitors MCC950 auf die Fibrose in verschiedenen Mausmodellen untersucht. Dabei stellten wir fest, dass die Gabe von Resolvin D1 und MCC950 in Mäusen mit Leberfibrose insgesamt nur geringe Effekte zeigten und daher für die Behandlung einer chronischen Leberfibrose – ausgehend von unseren Ergebnissen – nicht geeignet zu sein scheinen.
Publications
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Abshagen K, Mense L, Fischer F, Liebig M, Schaeper U, Frank M, Klöting N, Vollmar B
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