Repin1 und Resolvine - Provokation und Resolution der "stillen und sterilen" Inflammation (Inflammasom) im Rahmen der Progression chronischer Lebererkrankungen zum HCC

• Antragstellerin: Dr. Kerstin Abshagen
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 281273087

Metabolische Effekte, oxidativer Stress und eine Dysbalance zwischen pro- und anti-inflammatorischen Zytokinen nehmen eine zentrale Bedeutung bei der Progredienz einer Fettleber zum hepatozellulären Karzinom (HCC) ein. Entzündliche Prozesse, v.a. die Aktivierung des NLRP3 Inflammasoms, spielen eine Schlüsselrolle in der Pathogenese chronischer Lebererkrankungen. Daher ist die Reduktion des inflammatorischen Status von besonderer Bedeutung für die Prävention und Therapie dieser Erkrankungen. In diesem Antrag soll (i) der Zusammenhang zwischen Lipidmodulatoren, wie Repin1 und Lipidmediatoren (Resolvine), und (ii) deren Regulation der (sterilen) Entzündungsreaktion bei der Progression chronischer Lebererkrankungen zum HCC sowie (iii) ihr Stellenwert im menschlichen Organismus und (iv) Aspekte zur Prävention und Therapie untersucht werden. Ziel ist es, in einem neuartigen, klinisch hoch relevanten NASH-Fibrose-HCC Mausmodell zu evaluieren, ob eine hepatische Repin1 Defizienz den NASH > Fibrose > HCC-Prozess attenuiert, und ob dabei insbesondere die Gewebeinflammation durch die Modulation der NLRP3 Inflammasom-Aktivierung beeinflusst wird. Hierbei sollen funktionelle Beziehungen zwischen der vermehrten Bildung metabolischer Alarmsignale durch Repin1, der dadurch steten Aktivierung des Inflammasoms und der zur Chronifizierung der Erkrankung beitragenden Perpetuierung der hepatischen Entzündung durch fehlende Resolvine aufgezeigt werden. Besonderer Fokus liegt dabei auf Adiponektin aus dem Fettgewebe, welcher als gemeinsamer Faktor und Regulator beider Signalwege näher untersucht wird. Weiterhin überprüft dieses Vorhaben, inwieweit sowohl eine durch leberspezifische siRNA-vermittelte Defizienz von Repin1 und Inflammasom-Komponenten wie NLRP3, als auch die Gabe von anti-inflammatorischen Mediatoren (n-3 Fettsäuren (Diät) und Resolvine) therapeutische Optionen und präventive Maßnahmen für chronische Lebererkrankungen darstellen könnten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen