Regulation von epithelialem, pro-apoptotischen Endoplasmatischen Retikulum (ER) Stress bei der Idiopathischen Pulmonalen Fibrose (IPF).

• Antragstellerin: Dr. Martina Korfei
• Fachliche Zuordnung: Pneumologie,Thoraxchirurgie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 280798910

Die idiopathische pulmonale Fibrose (IPF) ist eine seltene und tödlich verlaufende Erkrankung, für die es bis jetzt keine Heilung gibt. Endoplasmatischer Retikulum (ER) Stress, der durch die Akkumulation von ungefalteten und missgefalteten Proteinen im ER hervorgerufen wird, ist eine eminente Beobachtung in apoptotischen, alveolären Typ-II-Zellen (AECII) von Patienten mit IPF. ER Stress wird durch die ER Stress-Sensoren PERK, ATF6, und IRE1-alpha signalisiert. Wenn ER Stress nicht aufgelöst werden kann, können verschiedene ER Stress-abhängige Apoptosewege induziert werden, u. a. durch Induktion des pro-apoptotischen Transkriptionsfaktors CHOP, oder durch Mechanismen, welche durch hyperphosphorylierte IRE1-alpha-Oligomere (p-IRE1-alpha) ausgelöst werden, wie z. B. 1) die Degradierung von micro-RNAs für Kaspase-Protein-Substrate und anderer pro-apoptotischer Faktoren, und 2) die Aktivierung von Apoptosis Signal-regulating Kinase-1 (ASK1), welche stromabwärts die Stress-Kinasen c-Jun-aminoterminale Kinasen (JNK1/2) und p38 MAPK aktivieren, welche Apoptose fördern.Wir haben zur Hypothese, dass ER Stress-induzierte Apoptose, weitestgehend angetrieben durch CHOP, IRE1-alpha und ASK1, die Hauptursache für das Absterben der IPF-AECII ist, und dass dieser Prozess das pathomechanistische Prinzip bei sporadischer und familiärer IPF darstellt. Weiterhin postulieren wir, dass die IPF einen aberranten Reparatur-Mechanismus infolge repetitiver Verletzungen des Alveolarepithels in einem (genetisch) anfälligen Individuum reflektiert, und dass second hits, wie oxidativer Stress, schädliche Umwelt-Dünste, oder Atemwegs-Infektionen für die Vollaktivierung einer pro-apoptotischen ER Stress-Antwort mit high-level AECII-Apoptose, und die konsekutive Entwicklung von Lungenfibrose, erforderlich sind. Daher haben wir folgende Ziele in diesem Projekt: 1) Sind transgene Mäuse mit konditionaler Überexpression von Chop in AECII prädisponiert, eine Lungenfibrose im Alter, oder nach Aussetzung zu second hits, wie Herpesvirus-Infektion oder reaktiven Sauerstoffspezies, zu entwickeln?2) Spielt ER Stress-induzierte AECII-Apoptose einschliesslich CHOP und/oder des p-IRE1-alpha/ASK1-Signalweges eine Rolle bei Mutationen in SFTPA2 und Telomerase-Genen in familiären Formen der IPF?3) Sind adaptive, mit Überleben assoziierte ER Stress-Mechanismen in Clara-Zellen von Patienten mit SFTPA2-Mutationen aktiviert, was eine Erklärung für die konkomitante Entwicklung von Adenokarzinomen in diesen Familien liefern könnte?4) Kann ER Stress-induzierte Apoptose, ausgelöst durch mutiertes SP-A2, SP-C oder mutierte Telomer-assoziierte Proteine, in ASK1 oder CHOP defizienten Epithelzellen verhindert werden?5) Ist ASK1 ein zukünftiges therapeutisches Target bei der IPF? Wir möchten den therapeutischen Effekt von ER Stress-Blockade in vivo in Ask1(-/-)-Knockout-Mäusen oder durch Verwendung des Ask1-Inhibitors Selonsertib im Bleomycin- und Amiodaron-Mausmodell der Lungenfibrose evaluieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Andreas Günther