Der Einfluss von T-Zell- und Dendritischen Zell-exprimiertem CD83 auf die Regulation von Immunantworten

• Antragstellerin: Professorin Dr. Wiebke Hansen
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 280719226

Das Glykoprotein CD83 gehört zur Familie der Immunglobuline und dient als Markermolekül für reife dendritische Zellen (DCs). Neben DCs exprimieren auch aktivierte B-Zellen und T-Zellen CD83 auf ihrer Oberfläche. Wir konnten zeigen, dass CD4+ regulatorische T-Zellen (Tregs) eine deutlich höhere CD83 Expression aufweisen als CD4+CD25- T-Zellen. Allerdings ist bislang unklar welche Rolle CD83 in diesen Zellen spielt. Unsere Untersuchungen ergaben, dass die Überexpression von CD83 in CD4+ T-Zellen einen inhibitorischen Phänotyp induzierte. Tatsächlich führte der adoptive Transfer dieser retroviral transduzierten CD83-expimierenden Zellen zu einer deutlich verminderten Kontakthypersensitivitätsreaktion und zu einer reduzierten Paralyse der Experimentellen Autoimmune-Encephalomyelitis in der Maus. Diese Daten deuten darauf hin, dass CD83 an der immune-suppressiven Aktivität von CD4+ T-Zellen beteiligt ist. Um die Rolle von natürlich exprimiertem CD83 untersuchen zu können, haben wir eine CD83flox/flox Mauslinie generiert. Durch Verpaarung dieser Mäuse mit entsprechenden Cre-Rekombinase-transgenen Tieren steht uns ein sehr gut geeignetes Modell für Untersuchungen zur Rolle von CD83 in T-Zellen und auch DCs zur Verfügung. In dem vorliegenden Projekt möchten wir den molekularen und funktionellen Phänotyp sowohl von CD4+ T-Zellen und Tregs aus CD83flox/flox/CD4cre und CD83flox/flox/FIC (Fox-IRES-cre) Mäusen als auch von CD11c+ DCs aus CD83flox/flox/CD11ccre Mäusen im Hinblick auf die Expression von Aktivierungsmarkern, Effektor- und Treg-assoziierten Molekülen, Zytokinprofil, proliferativer und inhibitorischer Aktivität bzw. Fähigkeit von CD83-defizienten DCs zur T-Zellstimulation detailliert untersuchen. Der vermutete Einfluss von CD83 auf die Regulation von Immunantworten soll nachfolgend im Kontakthypersensitivitätsmodell und auch in einem Tumormodell in der Maus überprüft werdenEin spezifischer Ligand für CD83 und der Mechanismus über den CD83 seine Funktion ausübt konnte bislang nicht identifiziert werden. Allerdings wurde kürzlich postuliert, dass CD83 homotypische Interaktionen zwischen DCs und Epithelzellen der Mukosa bestehen. Daher möchten wir untersuchen, ob eine CD83/ CD83 Interaktion auch zwischen DCs und T-Zellen besteht und inwieweit diese den Phänotyp und die Signalwege der entsprechenden Zelltypen beeinflusst. Dazu möchten wir CD83-exprimierende wildtypische T-Zellen und DCs, sowie CD83-defiziente Zellen aus unseren neu generierten konditionalen CD83 knockout Tieren nutzen.Insgesamt soll unser Projekt dem besseren Verständnis der Rolle von CD83 in adaptiven Immunantworten dienen. Darüber hinaus soll mit den erzielten Ergebnissen geklärt werden, inwieweit Membran-gebundenes CD83 eine mögliche Zielstruktur zur therapeutischen Modulation von Immunantworten darstellt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen