Zellbiologie der Signalübermittlung: wie Mitglieder der Rhomboid-like Superfamilie verschiedene Signalwege regulieren

• Antragsteller: Dr. Stefan Düsterhöft
• Fachliche Zuordnung: Biochemie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 280679981

Die Weiterleitung von Signalen zwischen Zellen ist ein wesentlicher Prozess in multizellulären Organismen, dessen Störung schwerwiegende Folgen für den Organismus haben kann. iRhoms (inactive rhomboids) gehören zu der Rhomboid-like Superfamilie und sind im endoplasmatischen Retikulum (ER) lokalisierte, inaktive Pseudoproteasen, die eine zentrale Rolle in interzellularen Signalwegen spielen. In Drosophila melanogaster überführt iRhom Liganden des EGFR (epidermal growth factor receptor) zum ERAD-System (ER-associated degradation) und stellt damit einen negativen Regulator für den EGFR-Signalweg dar. In Säugetieren hingegen sind die beiden dort vorhandenen iRhoms (iRhom1 und iRhom2) positive Regulatoren für verschiedene interzelluläre Signalwege. Dies liegt darin begründet, dass sie notwendige Faktoren für den Transport der Transmembranprotease ADAM17 (A Disintegrin And Metalloproteinase) vom ER zum Golgi-Apparat und damit gleichzeitig für die Reifung dieser Protease sind. ADAM17 ist aufgrund seiner hohen Substratvielfalt an vielen physiologischen und pathophysiologischen Vorgängen beteiligt. Diese Vorgänge umfassen Regenerations- und Entwicklungsprozessen, aber auch chronische Entzündungen oder Tumorentwicklung. Der Grund dafür ist, dass unter anderem Liganden des EGFR aber auch Cytokine durch ADAM17 proteolytisch in ihre lösliche, aktive Form überführt werden. Dies hebt hervor, wie grundlegend eine korrekte Regulation von ADAM17 ist, was wiederum deutlich macht, wie wichtig iRhoms für interzelluläre Signalwege sind. Da weder die genauen Mechanismen bekannt sind, wie iRhoms den Transport von ADAM17 bewerkstelligen, noch ob es neben dieser Funktion noch andere iRhom-Funktionen in Säugetierzellen gibt, umfasst das beantragte Projekt die Charakterisierung des humanen iRhom1 und des humanen iRhom2. Dabei ist das beantragte Projekt in drei Teilprojekte geteilt: 1. Charakterisierung der Interaktion von ADAM17 und iRhoms 2. Strukturelle und funktionelle Charakterisierung der konservierten, luminalen iRhom-Domäne und Identifikation von Interaktionspartnern dieser Domäne 3. Funktionelle Charakterisierung der zytoplasmatischen iRhom-Region und Identifikation von Interaktionspartnern dieser Region

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Gastgeber: Professor Matthew Freeman, Ph.D.