Pathomechanismen und Modulation der gestörten Angiogenese bei chronischer Niereninsuffizienz

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Kerstin Amann; Professor Dr. Karl Friedrich Hilgers
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie ; Pathologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 280564417

Chronische Niereninsuffizienz (chronic kidney disease, CKD) ist einer der wichtigsten Risikofaktoren für kardiovaskuläre Ereignisse und Todesfälle, was zur Folge hat, daß chronisch niereninsuffiziente Patienten überproportional häufig an kardiovaskulären Komplikationen leiden und sehr häufig kardiovaskulär versterben. Viele Aspekte der Pathophysiologie dieses Phänomens sind unverstanden; bisher eingesetzte therapeutische Strategien waren oft nicht erfolgreich. Unsere eigenen Vorarbeiten sprechen dafür, dass eine verminderte Kapazität zur Neubildung von Kapillaren bei CKD eine Rolle spielt. Adaptive Angiogenese ist unverzichtbar, um die Perfusion betroffener Organe zu gewährleisten, sei es bei makrovaskulären Veränderungen wie Stenosen/Verschlüssen, oder bei der Myokardhypertrophie. Das übergreifende Ziel unseres Vorhabens ist ein besseres Verständnis der Störung der Angiogenese bei CKD, und die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze zur Verbesserung derselben. Mit Hilfen von in unseren Arbeitsgruppen etablierten Tiermodellen (subtotale Nephrektomie als CKD-Modell, Kapillardichte und Infarktareal im Myokard sowie Ischämie-induzierte Angiogenese im Hinterlauf) möchten wir die folgenden spezifischen Ziele in einem zweistufigen Ansatz verfolgen: Zunächst werden wir einen Inhibitor der Prolylhydroxylase (ICA) verwenden, der Hypoxie-induzierbare Faktoren (HIF) stabilisiert, um die Kapillarbildung zu verbessern. In Vorversuchen haben wir bereits gezeigt, dass (a) die Aktivierung von HIF-Genen durch Ischämie in CKD vermindert ist, und dass (b) HIF-Stabilisierung mit 0,1% CO-Gas und eine pharmakologische ICA-Behandlung vor Ischämie die Kapillarbildung bei CKD-Ratten verbessert. Jetzt soll überprüft werden, ob die Behandlung mit ICA auch nach Ischämie vergleichbare Effekte zeigt. Weiterhin werden wir in CKD-Ratten prüfen, ob ICA-Behandlung im Myokard die Kapillardichte verbessert und die Größe eines Infarktes begrenzt. Zweitens wollen wir die funktionelle Rolle weiterer potentieller Targetmoleküle für eine verminderte Angiogenese in CKD testen. Zwei Targets (CCL7 und Metallothionein-1a) wurden in einem cDNA-Microarray bei einem Vergleich ischämischer versus nicht-ischämischer Muskelgewebe von CKD- und Kontrollratten (24h nach Induktion der Ischämie) gefunden. Die Funktion von CCL7, Metallothionein-1a und des Prolylhydroxylaseinhibitors ICA während der Kapillarbildung wird in-vitro in Proliferations-, Apoptose- und verschiedenen Zellmigrationsassays untersucht. Damit sollen die potentiellen pro-angiogenen Effekte unserer molekularen Targets durch direkte Interaktion mit Endothelzellen (im Gegensatz zu indirekten Effekten, wie z.B. durch infiltrierende mononukleären Zellen) charakterisiert und anschließend die beteiligten Signaltransduktionswege näher beleuchtet werden. Von unserem vorgeschlagenen Experiment erwarten wir neue Einblicke in die Pathogenese der verminderten Angiogenese bei CKD und eine Perspektive für neue therapeutische Ansätze.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Christoph Daniel
• Kooperationspartnerinnen / Kooperationspartner: Professor Dr. Nicolai Burzlaff; Professor Dr. Felix B. Engel; Professor Dr. Christian Stumpf; Dr. Christina Warnecke; Professor Dr. Carsten Willam