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Projekt
Metabolismus und Autophagie als Ansatzpunkte für eine zielgerichtete Therapie des Bauchspeicheldrüsenkrebs
Antragsteller
Dr. Mathias Rosenfeldt
Fachliche Zuordnung
Hämatologie, Onkologie
Förderung
Förderung von 2015 bis 2022
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 267467939
Die häufigste Form des Bauchspeicheldrüsenkrebses ist das duktale Adenokarzinom (PDAC) mit in Deutschland einer jährlichen Inzidenz von ca. 15000 und einer 5-Jahres-Überlebensrate von < 10 %, auch unter Einbezug operativer Behandlung und aggressiver Chemotherapie. Neue therapeutische Ansätze sind daher dringend notwendig. Präklinische Studien deuten darauf hin, daß spezifische Stoffwechselveränderungen des PDAC Ansatzpunkt für eine zielgerichtete Therapie sein könnten. In diesem Zusammenhang konnten wir in Vorarbeiten zeigen, dass eine Hemmung des metabolischen Prozesses der Autophagie die Neuenstehung des PDAC in Abhängigkeit vom genetischen Kontext verhindert. Um zu klären, ob Autophagie auch eine therapeutische Wirkung hat, muss kritisch betrachtet werden, ob Ergebnisse im Rahmen von Tumorpräventiv- oder Tumortherapiestudien generiert wurden. Erstere untersuchen die de novo Tumorentstehung aus gesundem Gewebe, letztere Effekte in etabliertem Tumorgewebe. Erkenntnisse beider Studientypen sind nicht ohne weiteres aufeinander übertragbar. Die therapeutischen Konsequenzen einer Autophagieblockade in etablierten Tumoren sind nicht erforscht. In der vorausgegangenen Förderperiode wurden Mausmodelle generiert, die es ermöglichen die Konsequenzen von genetischer Autophagiehemmung für die Entstehung und erstmals auch für Therapie des PDAC zu erforschen. Besondere klinische Relevanz wird auch durch den Einbezug von mutiertem Trp53 gewährleistet, weil im humanen PDAC TP53-Mutationen im Vgl. zu TP53-Deletion häufiger auftreten. Bisherigen Studien haben dies nicht berücksichtigt. Um aufzuklären wie PDAC – Zellen unter bestimmten Voraussetzungen den Verlust von Autophagie kompensieren können, wurden zum einen mittels eines gezielt im Metabolismus angreifenden shRNA drop-out screens potentiell relevante Gene identifiziert. Zum anderen, wurde mittels Massenspektrometrie gezeigt, dass die semi-essentielle Aminosäure Arginin in Autophagie defizienten PDAC Zellen akkumuliert. Selektiver Argininentzug führt allerdings nur zu einem gering gesteigerten Zelltod in Autophagie-defizienten PDAC Zellen im Vergleich zu Kontrollen. Jedoch wird unabhängig von Autophagie jeweils ein prolongierter, Seneszenz ähnlicher Wachstumsarrest induziert. In diesem Zustand sind die Tumorzellen dann hochgradig sensibel gegenüber einer neuen Medikamentenklasse (sog. Senolytika) die spezifisch seneszente Zellen angreifen. Initiale Ergebnisse deuten darauf hin, dass Argininentzug zudem den DNA-Sensor cGAS induziert und somit evtl. eine Immunantwort auslöst.Zusammenfassend, wurden in der vorausgegangenen Förderperiode Werkzeuge und erstmalig auch Mausmodelle etabliert, um die Auswirkungen einer Autophagieblockade auf die Therapie des PDAC zu erforschen. Zudem könnte eine Arginindepletion in Verbindung mit Senolytika ein potentiell neuartiges Konzept zur Therapei des PDAC darstellen.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
