Mechanismen und Bedeutung der Mucin 1-abhängigen autosomal dominanten tubulointerstitiellen Nierenerkrankung

• Antragsteller: Professor Dr. Michael Wiesener
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 279970103

Autosomal Dominante Tubulointerstitielle Nierenerkrankungen (engl. ADTKD) führen frühzeitig zu tubulärer Atrophie und interstitieller Fibrose, mit regelhaft auftretendem terminalen Nierenversagen zwischen dem 3. und 6. Lebensjahrzehnt. ADTKD wird durch Mutationen in mindestens vier verschiedenen Genen verursacht: UMOD, HNF1B, REN und MUC1, wobei sich die klinischen Manifestationen kaum unterscheiden. Die Pathogenese der einzelnen Erkrankungen ist bisher weitgehend unbekannt, wobei die Klärung der molekularen Mechanismen dieser Erkrankungen wahrscheinlich wichtige Einblicke in die übergeordneten Ursachen der tubulointerstitiellen Fibrose geben wird. Es ist momentan völlig unklar, was die Prävalenz der ADTKD ist, da die meisten Fälle unerkannt bleiben. In diesem Forschungsprojekt werden wir uns auf die MUC1-assoziierte Erkrankung fokussieren, da dieses die zuletzt identifizierte ADTKD Subform ist und da wir in den letzten Jahren bereits mit mehreren großen MUC1 Familien gearbeitet haben. Mucin 1 ist ein transmembranöses Protein mit einer großen extrazellulären Domäne, welche aus bis zu 125 repetitiven Elementen von 20 Aminosäuren (Variable Number of Tandem Repeats, VNTR) besteht. Die physiologische Funktion von Mucin 1 besteht wahrscheinlich darin, eine Schutzbarriere gegen infektiöse und toxische Pathogene aufrecht zu halten. Die bisher einzige beschriebene Mutation des MUC1 ist eine Insertion eines Nukleotids in die VNTR, welches einen Frameshift Effekt verursacht und zu einem frühzeitigen translationalen Stop nach der VNTR Domäne führt. Ein sehr hoher GC-Gehalt neben der hochrepetitiven Struktur erschweren die Analysen der Region in erheblicher Weise. Es ist derzeit unbekannt, ob es sich bei der beschriebenen Mutation um eine loss- oder gain-of-function Mutation handelt, wobei mehrere Hinweise auf Letzteres hindeuten. Wir haben Zugang zu ca. 20 ADTKD Familien, haben zurückliegende Biopsien gesammelt, MUC1-Frameshift Antikörper und Expressionsplasmide generiert, die für die geplanten Arbeiten kritisch sein werden. Wir werden die physiologische Expression von Mucin 1 in der Niere charakterisieren, als auch die des Frameshift Proteins im Patientenmaterial. Angesichts der schwierigen genetischen Diagnostik werden wir versuchen, nicht-genomische Tests zu entwickeln, die es ermöglichen, das Frameshift Protein von MUC1 zu analysieren. Wir werden anstreben, die Pathogenese der MUC1-assoziierten Erkrankung zu klären, sowohl in der Zellkultur, als auch in Mausmodellen. Die VNTR und die zugrunde liegende Mutation der bisher gesammelten MUC1-Familien werden im Detail analysiert, wie auch die der bisher undiagnostizierten Familien. Schließlich werden wir eine große Kohorte von 5000 niereninsuffizienten Patienten für die Prävalenz der ADTKD untersuchen. Diese Studien sollten helfen, die Diagnostik und das Verständnis dieser Erkrankung zu verbessern, was möglicherweise eine übergeordnete Bedeutung für Nierenerkrankungen insgesamt haben könnte.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortliche: Professorin Dr. Kerstin Amann; Professor Dr. Kai-Uwe Eckardt; Professor Dr. André Reis