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Projekt
Nutzung von antioxidativ wirksamen Proteinen als therapeutische Zielstrukturen
Antragstellerin
Professorin Dr. Svenja Meierjohann
Fachliche Zuordnung
Hämatologie, Onkologie
Förderung
Förderung von 2015 bis 2019
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 267467939
In lebenden Zellen muss ein reduzierendes Milieu aufrechterhalten werden, um die Funktion intrazellulärer Proteine zu gewährleisten und der Entstehung oxidativer Schäden vorzubeugen. Damit ist die Aufrechterhaltung des Redox-Gleichgewichtes ein für alle Zellen essenzieller Prozess.In den meisten soliden Tumorarten sorgen onkogene Effektoren oder tumorrelevante metabolische Ereignisse zu erhöhten endogenen Mengen an reaktiven Sauerstoffspezies (ROS). Tumoren benötigen daher robuste anti-oxidative Maßnahmen, um der hohen endogenen ROS-Produktion entgegenzuwirken. Dennoch sind die ROS-Level in Tumorzellen im Vergleich zu normalen Zellen erhöht.ROS zeigen dosisabhängige Effekte: niedrige ROS Level können die pro-tumorigene Signalgebung verstärken. Hohe ROS Level sind jedoch toxisch, da sie DNA, Proteinen und Lipiden irreversible Schäden zufügen können. Es ist bekannt, dass Tumorzellen empfindlicher auf eine Behandlung mit ROS-Induktoren reagieren als untransformierte Zellen, da ihre endogenen ROS Level bereits erhöht sind. Die Notwendigkeit der Aufrechterhaltung des zellulären Redox-Gleichgewichtes öffnet somit ein therapeutisches Fenster, das für die Tumortherapie genutzt werden kann.In unseren Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass Melanomzellen auf eine starke Cysteinversorgung durch die Cystein-Neusythese angewiesen sind. Das Enzym Cystathionase (CTH), welches die Entstehung von Cystein aus Cystathionin katalysiert, wird in Melanomzellen durch einen c-Myc-abhängigen Mechanismus induziert. Eine Blockierung der CTH Funktion führt zu Seneszenz oder Apoptose. Dieses ist durch die antioxidative Funktion von Cystein und seiner Beteilung am zellulären Antioxidans Glutathion begründet. Unsere bisherigen Daten stellen somit die Bedeutung der Cystein de novo-Synthese als potenzielles Ziel für eine therapeutische Intervention dar.In diesem Projekt sollen daher anti-oxidative Prozesse als therapeutische Ziele etabliert werden. Zunächst ist die Untersuchung von CTH als anti-tumorigene Zielstruktur in vivo geplant. Hierfür soll ein Maus-Melanommodell verwendet werden, bei dem eine konditionale Melanozyten-spezifische Expression von BrafV600E bei gleichzeitiger Pten Depletion stattfindet. Zusätzlich werden wir Zelllinien dieses Tiermodelles in orthotopen Transplantationsexperimenten einsetzen. Die Untersuchung der Verknüpfung der Cysteinsynthese mit anderen metabolischen Signalwegen ist ein weiter Schwerpunkt dieser Studie und soll in Kollaboration mit Z02 stattfinden.Um weitere therapeutisch nutzbare Proteine, die an antioxidativen Signalwegen beteiligt sind, zu identifizieren, werden wir eine gerichtete Bibliothek von induzierbaren shRNAs in Zusammenarbeit mit dem Projekt Z01 entwerfen. Der shRNA Pool wird anschließend in Melanomzellen eingebracht und hinsichtlich einer Abreicherung nach Doxycyclin-Induktion untersucht. Die besten Zielgene werden in verschiedenen Mausmodellen und in den anderen Tumorentitäten dieser Forschergruppe untersucht.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
