Die Rolle des Ephrin B2-Rezeptor-Signalweges im Alzheimer-erkrankten Gehirn - ein Schutzmechanismus gegen Neurodegeneration?

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Arne Herring
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 279728577

Ephrin B2 Rezeptor (EPHB2) Signaltransduktion, vermittelt durch die Bindung des Ephrin Liganden EFNB2 an EPHB2, ist vielschichtig an der Steuerung phänotypischer Hirnplastizität beteiligt. EPHB2 Signale koordinieren Angiogenese und Autophagie, aber auch Lern- und Gedächtnis-assoziierte Strukturanpassungen, wie dendritische Aussprossung und Neubildung von Synapsen und Neuronen. Zudem führt der enzymatische Abbau von EPHB2 durch Kallikrein 8 (KLK8) zur Expressionssteigerung des FK506 Bindungsproteins (FKBP5) und konsekutiver Sensitivitätserhöhung des Glukokortikoid-Rezeptors (GR) innerhalb der Amygdala mit hieraus resultierender Verstärkung des Angstverhaltens. Alle oben genannten Verhaltenseigenschaften und strukturellen Prozesse, die durch EPHB2 kontrolliert werden, sind auch bei der Alzheimer-Krankheit (AD) gestört. Es ist daher gut möglich, dass der EPHB2 Signaltransduktionsweg an der AD-Pathogenese beteiligt ist. Ziel dieses Projektes ist es, die Rolle der EPHB2 Signalkaskade im Zusammenhang mit Pathogenese der AD zu verstehen. Im Speziellen soll verifiziert werden, ob die Umkehr der pathologischen EPHB2-Abnahme durch Inhibition des proteolytischen Enzyms KLK8 der Alzheimer-Pathologie entgegenwirkt, und wenn ja, die zugrunde liegenden Mechanismen dieses Effektes zu entschlüsseln. Mittels eines deskriptiven Ansatzes beabsichtigen wir im ersten Schritt das mRNA- und Protein-Expressionsprofil der EPHB2 Signalkaskade (EPHB2, EFNB2, KLK8, FKBP5, GR) in AD-vulnerablen Gehirnregionen sowohl im Menschen als auch im transgenen CRND8 (Tg) Mausmodell im Vergleich zu gesunden Kontrollen im zeitlichen Verlauf zu erfassen. Im zweiten Schritt werden wir in in vitro Experimenten mechanistisch den Effekt einer pharmakologischen Manipulation des EPHB2 Signalweges durch Verwendung eines KLK8-inhibierenden Antikörpers (welcher EPHB2 vor Degradation schützt) auf die Abeta Pathologie, Autophagie und Zellüberleben in aus Tg Mäusen gewonnenen primären neuronalen und glialen Zellkulturen untersuchen. In einem reziproken Ansatz werden wir sodann mittels synthetischem KLK8 eine Reduktion von EPHB2 herbeiführen, um die zuvor erhaltenen Ergebnisse in umgekehrter Weise zu verifizieren. Im dritten Projektabschnitt wird in in vivo Experimenten mittels intraventrikulärer anti-KLK8 Antikörpergabe an Tg Mäuse (und Wildtyp-Tiere) die funktionelle Konsequenz angehobener (normalisierter) EPHB2 Level auf das Angstverhalten sowie Lern- und Gedächtnisleistung analysiert. Zudem wird der Effekt dieser Manipulation auf die Angst-assoziierte molekulare Signalkaskade in der Amygdala sowie auf hippokampale und kortikale strukturelle Neuroplastizität evaluiert. Des Weiteren wird mittels molekularen und strukturellen Untersuchungen die Auswirkung normalisierter EPHB2 Level auf APP- und Abeta-Metabolismus, Abeta clearance, die neurovaskuläre Einheit und die Autophagie-Maschinerie untersucht. Die Ergebnisse dieses Projekts können potentiell zu neuen Behandlungsansätzen bei der AD führen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen