Regulation des endothelialen Transports von Insulin und Fettsäuren

• Antragsteller: Professor Dr. Andreas Fischer
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus ; Anatomie und Physiologie ; Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 279484716

Die bisherige Betrachtung der Pathophysiologie von Stoffwechselerkrankungen wie dem Diabetes mellitus sah Blutgefäße meist nur als passive Strukturen an, die durch Stoffwechselprodukte geschädigt werden und dann zu schwerwiegenden Komplikationen führen. Die Gefäßwand selbst kann allerdings auch aktiv zur Stoffwechselkontrolle beitragen. Das Gefäßendothel bildet eine organspezifische, selektive Barriere zwischen Blut und Gewebe, welche die freie Diffusion von Insulin, Glukose, Fettsäuren und Aminosäuren zu vielen Gewebszellen verhindert. Allerdings ermöglichen Endothelzellen dort den transzellulären Transport. Während diese Transportmechanismen relativ gut verstanden sind, ist deren Regulation weitgehend unbekannt. Das Zytokin VEGF-B, ein kardialer vaskulärer Wachstumsfaktor, wurde überraschenderweise als ein kritischer Regulator des endothelialen Fetttransports identifiziert (Hagberg, Nature 2010) und die Inhibition dieses Faktors hatte einige positive Auswirkungen in einem Diabetes Typ 2 Mausmodell (Hagberg, Nature 2012). Unsere bisherigen, unveröffentlichten Daten zeigen eine bedeutsame Rolle des Notch-Signaltransduktionswegs in Endothelzellen für den Transport von Insulin und Fettsäuren aus dem Blut ins Gewebe. Inhibierung der Notch-Signalkaskade in kultivierten Endothelzellen, wie auch in einem spezifischen Mausmodell, führte zu einem verstärkten Caveolin-abhängigen Transport von Insulin ins Gewebe. Dies erhöhte die Insulinsensitivität und senkte den Blutzucker. Allerdings führte diese Manipulation auch dazu, dass die endotheliale Expression bzw. Aktivität von Lipasen, Fettsäuretransportern, und Fettsäuren-bindenden Proteinen vermindert wurde und somit Triglyceride im Plasma und in der Leber akkumulierten. Daher stellen wir die Hypothese auf, dass Notch-Signale im Endothel entscheidenden Einfluss darauf nehmen, wieviel Glukose bzw. Fettsäuren den Geweben bereitgestellt werden. Dies passt sich ein größeres Bild ein, da Notch-Signale in Leberzellen den Glukose- und Fettstoffwechsel (Pajvani, Nature Med. 2011; Pajvani, Nature Med. 2013) und in Fettzellen die Differenzierung zwischen weißen und braunen Fettzellen regulieren (Bi, Nature Med. 2014).Wir werden in diesem Projekt klären i.) durch welche Mechanismen Notch-Signale den Insulintransport in Endothelzellen verändern, ii.) wie Notch-Signale im Endothel den Transport von Fettsäuren aus dem Blutplasma ins Gewebe beeinflussen und iii.) welchen Einfluss Notch-Signale im Endothel auf den Insulin- und Fettsäurentransport unter diabetischen Stoffwechsellagen ausüben. Damit möchten wir erstmals klären wie Notch-Signale im Endothel die Bereitstellung von Glukose und Fettsäuren aus dem Blutplasma anpassen können und welche Auswirkungen eine Notch-Inhibierung bei Diabetes Typ1 und Typ2 Mausmodellen bewirkt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen