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Projekt
Die Wirkung von Corticosteroiden auf die Stabilität und Vulnerabilität der inneren Haarzellsynapse und die Schallcodierung
Antragstellerinnen / Antragsteller
Professorin Dr. Marlies Knipper; Professor Dr. Lukas Rüttiger
Fachliche Zuordnung
Kognitive, systemische und Verhaltensneurobiologie
Förderung
Förderung von 2015 bis 2020
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 279296611
Wann immer die Balance physiologischer Abläufe im Körper gestört ist, wird eine Stressantwort ausgelöst, um das Gleichgewicht wieder herzustellen und eine Adaptation an die veränderte Situation zu ermöglichen. Umwelteinflüsse aber auch bewältigbare sowie traumatisierende Stresssituationen beeinflussen die Präzision von Schallwahrverarbeitung und die zentrale Schallverarbeitung sowohl im Menschen als auch im Tier. Vermutlich basieren diese Prozesse auf der Aktivität in zentralen Hirnregionen. Wir beobachteten kürzlich, dass Kortikosteron Dosis abhängig die Hörfunktion sowohl verbessern als auch verschlechtern kann. Vermutlich wirken Glukokortikoide direkt auf die Synapsen der inneren Haarzelle (IHZ). Im vorliegenden Antrag hinterfragen wir die Auswirkungen von Stresssituationen auf die Schallverarbeitung. Wir möchten die Rolle der Kortikosteroidhormonrezeptoren (Mineralkortikoidrezeptoren, MR und Glukokortikoidrezeptoren, GR) auf der inneren Haarzellebene aufklären, und zwar mittels (1) der zellspezifischen Deletion von MR und GR in konditionalen Mausmodellen, mit Deletion der Rezeptoren entweder im Hörorgan (Kochlea) oder im Gehirn. (2) Die Wirkung von MR/GR Agonisten und Antagonisten auf die Hörfunktion und die Schallverarbeitung im ausgereiften Organ soll untersucht werden. (3) Die zu erwartenden akuten MR/GR Wirkungen auf die Einzelfaseraktivität soll überprüft werden; außerdem soll aufgeklärt werden, wie dies die zentrale Verarbeitung beeinflusst. Falls sich eine stressinduzierte Wirkung auf den Funktionserhalt bzw. die Verletzbarkeit der inneren Haarzellsynapse bestätigen wird, wäre die Synapse der IHZ ein definiertes Zielgewebe für den Einsatz von Pharmaka und ein Zielgewebe für eine klinische Therapie. Wir haben erste Hinweise, dass in Nagern veränderte Kortikosteronspiegel direkt die Stabilität und Anzahl der Ribbonsynapsen in den IHZ beeinflussen und wie die Veränderung der überschwelligen auditorischen Hirnstammantwort (ABR-Wellen) und die Expression von aktivitätsabhängigen Genen in der aufsteigenden Hörbahn mit den Veränderungen nach einem akustischem Traum korrelieren. Da die Ribbonsynapsen der IHZ die Präzision der Entladungsrate des gegenüberliegenden Hörnerven bestimmen und die Größe der überschwelligen ABR-Wellen die Entladungsrate und die Synchronizität der Hörnervantwort widergespiegelt, erwarten wir, dass wir mit unseren methodischen Ansätzen (Stresslevel, Verlust von Ribbonsynapsen, überschwellige ABR-Wellen, Genexpression) wesentliche neue Informationen über die stressinduzierte Auswirkung auf die zeitliche Präzision der Verarbeitung von Schallinformation gewinnen.Unsere Hypothese in diesem Forschungsantrag besagt, dass die Aktivität unterschiedlicher Kortikosteriodrezeptoren, MR und GR, durch Einwirkung auf die IHZ Synapse die Integrität und Verletzlichkeit der zentralen auditorischen Verarbeitung von Schall beeinflusst und dadurch Plastizitätsveränderungen adaptiver oder nichtadaptiver Art induziert.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
