Analyse und therapeutische Inhibition von Exosome/miRNA-vermittelter, Tumor-induzierter Signaltransduktion im kolorektalen Karzinom (Short title: Exo-antimiR)

• Antragsteller: Professor Dr. Achim Aigner
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 278465693

Exosomen sind kleine, nanoskalige zelluläre Membranvesikel, die bei verschiedenen Erkrankungen wichtige Rollen in der Zell-Zell-Kommunikation spielen können. So können Tumor-basierte Exosomen pro-tumorigene Effekte wie Stimulation von Tumorwachstum und -überleben, Angiogenese und Metastasierung vermitteln. MicroRNAs (miRNAs) sind kleine RNA-Moleküle, die spezifisch mit ihrer Ziel-mRNA interagieren und damit die Genexpression inhibieren. Viele miRNAs zeigen bei Krebs aberrant hohe Level und tragen damit zur Tumorigenese und Metastasierung bei. Solche miRNAs können daher als Zielmoleküle für eine therapeutische Inhibition geeignet sein, und zu diesem Zweck wurden Anti-miRNA-Moleküle (antimiRs) entwickelt. Während für ihre therapeutische Verwendung in vivo verschiedene Technologien untersucht werden, müssen Probleme wie geringe Effizienz, unspezifische Einschleusung, Toxizität oder unerwünschte Nebenwirkungen berücksichtig werden. MiRNAs können durch Exosomen transportiert und von anderen Zellen aufgenommen werden. Dies macht sie auch als Transportsystem für andere kleine RNA-Moleküle wie antimiRs interessant.Im Rahmen dieses Projekts wollen wir am kolorektalen Karzinom (CRC) erstmals eine therapeutische antimiR-basierte miRNA-Inhibition mit Exosomen als Einschleusungssystem entwickeln, und dabei auch die Vorteile einer Verwendung von Exosomen untersuchen, die von Patienten gewonnen wurden. Exosomen können daneben auch als Biomarker dienen, und das Profiling von exosomalen miRNAs stellt ein neues diagnostisches/prognostisches Werkzeug dar. Der Vorteil dieses Ansatzes liegt in der selektiven Anreicherung solcher miRNAs im Exosom, die besonders relevant für Zell-Zell-Kommunikation sind. Dies ist ein Deutsch-Russisches Kollaborationsprojekt der Universität Leipzig mit dem Petrov Institute of Oncology, Russland (Dr. Anastasia Malek), das abzielt auf (i) die detaillierte Analyse von miRNA-Profilen in Exosomen aus Blut von Krebspatienten, und die Korrelation der Ergebnisse mit verschiedenen CRC-Subtypen, Stadien, Ansprechen auf Chemotherapie und anderen klinischen Parametern (Projektteil Russland), und (ii) die Entwicklung von ganz neuen Exosomen-basierten antimiR-Einschleusungs- und miRNA-Inhibitionsstrategien für ausgewählte Kandidaten-miRNAs (Leipzig). Das deutsche Projekt ist Gegenstand dieses Antrags und hat folgende Ziele: Ziel 1: Etablierung innovativer Exosomen-basierter antimiR-Einschleusungssysteme (Exo-antimiRs). Ziel 2a: Analyse der neu entwickelten Exo-antimiR-Strategie im Hinblick auf die Inhibition neuer miRNA-Kandidaten aus dem Screening der russischen Partner. Ziel 2b: Die Erweiterung auf Exosomen von CRC-Patienten zur Entwicklung maßgeschneiderter Exo-antimiRs. Ziel 3: Die umfangreiche präklinische Untersuchung und Charakterisierung des antitumorigenen und antimetastatischen Potenzials der neu entwickelten, auf Patienten-Exosomen basierten antimiR-Strategie (Exo-antimiRs) in vitro und in vivo.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Russische Föderation
• Partnerorganisation: Russian Foundation for Basic Research
• Kooperationspartnerin: Dr. Anastasia Malek