Identifizierung von Analoga mit verbesserter Wirkstärke bezüglich der Öffnung von KV7.2/3-Kanälen bei gleichzeitiger Abschwächung der In-vitro-Toxizität

• Antragsteller: Professor Dr. Patrick Bednarski; Professor Dr. Andreas Link
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie ; Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 277978407

Die beiden strukturell eng verwandten Kaliumkanalmodulatoren Flupirtin und Retigabin wurden trotz sehr guter Magen-Verträglichkeit und geringem Abhängigkeitspotential wegen unerwünschter Arzneimittelwirkungen vom Markt genommen. Initiale Ursache für die negativen Effekte ist mit einiger Sicherheit die Oxidation zu reaktiven Metaboliten. Im Fall von Flupirtin können diese reaktiven Azachinondiimin-Metaboliten zu seltenen aber schwerwiegenden Leberschäden führen und im Fall von Retigabin mit körpereigenem Melanin blaue Pigment-Ablagerungen in Augengewebe und Nagelbett bilden. Bisher von uns erhaltene Analoga des Flupirtins und Retigabins, bei denen lediglich ein N-Atom durch ein S-Atom ersetzt ist, wurden von uns so entworfen, dass das S-Atom wie eine Opferanode an einer Spundwand fungiert und stabile, unreaktive Sulfoxide und Sulfone gebildet werden oder die Oxidation verhindert wird. Dadurch versprechen diese Verbindungen, nicht zu toxischen Azachinondiimin-Metaboliten verstoffwechselt zu werden. Sowohl eine Reaktion mit Eiweißstoffen zu Haptenen und immunvermittelte Hepatotoxizität als auch die Bildung von Pigment-Ablagerungen ist damit nicht zu befürchten. Gleichzeitig weisen weiter veränderte Analoga eine verbesserte Wirkstärke bezüglich der Öffnung heterotetramerer KV7.2/3-Kanäle auf. Somit könnten sie als potentere und damit erheblich niedriger dosierbare Nachfolgekandidaten des Analgetikums Flupirtin und des Antiepileptikums Retigabin die durch die Marktrücknahme der beiden Arzneistoffe entstandenen therapeutischen Nischen füllen. Hauptziel des Projekts ist es, die biologischen Eigenschaften dieser neuen Kaliumkanalmodulatoren bezüglich Aktivität und Toxizität zu erforschen und in iterativen Zyklen aus Synthese und Testung Kandidaten als Nachfolgesubstanzen für Flupirtin und Retigabin zu identifizieren. Daneben gilt es auch unsere bisher unbewiesene Hypothese verifizieren, dass der Austausch eines N-Atoms durch ein S-Atom zu einer vorteilhaften Verhinderung oder Umleitung der Oxidation führt. Dafür ist es zum einen erforderlich, Selektivitätsmuster durch Testung an anderen Ionenkanälen zu ermitteln und eine Analyse der erhaltenen Daten durchzuführen. Neben einer angestrebten Selektivität für KV7.2/3-Untereinheiten könnten dabei auch andere Selektivitätsmuster zu neuen Leitstrukturen führen. Zum anderen soll das bisher nur elektrochemisch charakterisierte Oxidationsverhalten der Analoga in biologischen Systemen genauerer untersucht werden um die kritische Bildung von reaktiven Metaboliten tatsächlich ausschließen zu können und Grundlagen für die Optimierung pharmakokinetischer Eigenschaften, z. B. bezüglich der Halbwertszeit, abzuleiten.Da die aktivsten Substanzen lipophil sind, ist eine Verbesserung der physikochemischen Eigenschaften, z. B. Wasserlöslichkeit, ist geboten. Daher sollen auch noch weitere molekulare Modifikationen bearbeitet werden, die bisher wegen des synthetischen Aufwands zurückgestellt werden mussten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen