Entwicklung eines fluorierten PET-Tracers für die Bildgebung von sigma-2-Rezeptoren im Gehirn und in Hirntumoren

• Antragsteller: Professor Dr. Peter Brust; Professor Dr. Bernhard Wünsch
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 277977652

Es wurde gezeigt, dass sigma-2-Rezeptoren in solchen Regionen des Zentralnervensystems hoch exprimiert sind, die das motorische Verhalten kontrollieren. Tierversuche demonstrierten die Beteiligung von sigma-2-Rezeptoren an Bewegungsstörungen, Depressionen und Angst. Es wurde postuliert, dass sigma-2-Rezeptoren zu einem Teil der motorischen Störungen typischer Antipsychotika beitragen. Besonders bedeutsam ist die hohe Expression von sigma-2-Rezeptoren in zahlreichen humanen Tumorzelllinien. Deshalb stellt die molekulare Bildgebung des sigma-2-Rezeptors im Zentralnervensystem und speziell in Hirntumoren eine wichtige Technik dar, um den sigma-2-Rezeptor als Target für zukünftige Wirkstoffe zu validieren, um ihn im gesunden und erkrankten Gehirn zu quantifizieren und um Tumore zu diagnostizieren. In diesem Projekt sollen fluorierte PET-Tracer für die Bildgebung von sigma-2-Rezeptoren im Gehirn entwickelt werden. Zurzeit gibt es keinen geeigneten Radiotracer für die klinische Bildgebung von sigma-2-Rezeptoren durch PET. Die Identifikation, Entwicklung und Evaluation einer geeigneten Verbindung, die selektiv den sigma-2-Rezeptor adressieren soll, stellt eine große wissenschaftliche Herausforderung dar, da in einem iterativen Prozess Affinität, Selektivität, chemische Stabilität, Lipophilie einschließlich der Hirnaufnahme, Verteilung, Biotransformation und radiochemische Zugänglichkeit berücksichtigt werden müssen. Aufbauend auf unseren Erfahrungen mit der Entwicklung von [18F]-(S)-Fluspidine, einem fluorierten PET-Tracer zur Bildgebung von sigma-1-Rezeptoren im Gehirn, wollen wir - einen fluorierten sigma-2-Liganden mit hoher sigma-2-Affinität, Selektivität und geeigneten pharmakokinetischen Eigenschaften herstellen; - eine reproduzierbare und effiziente Radiosynthese für diese Verbindung ausarbeiten und - die biologischen Eigenschaften des fluorierten PET-Tracers in vitro und in vivo untersuchen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen