Charakterisierung neuer monogener Ursachen des nephrotischen Syndroms in Drosophila

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Tobias Hermle
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 277333950

Das steroid-resistente nephrotische Syndrom ist häufig Ursache eines chronischen Nierenversagens und die Therapieoptionen sind limitiert. Bei einer erheblichen Zahl der Betroffenen liegt eine genetische Ursache zugrunde. Bislang konnten über 30 ursächliche Gene identifiziert werden, woran die Arbeitsgruppe von Prof. Hildebrandt (Boston Children´s Hospital/Harvard Medical School) zentralen Anteil hatte. Bei weiteren 19 Genen wurden bislang zu wenige betroffene Familien gefunden, so dass die humangenetischen Daten alleine nicht genügen. Monogenetisch krankheitsbedingende Mutationen sind jedoch zumeist sehr selten und eine pathophysiologische Relevanz einiger dieser Gene ist höchst wahrscheinlich. In jüngerer Zeit wurde entdeckt, dass der Nephrozyt in Drosophila bemerkenswerte Übereinstimmung mit dem glomerulären Filterapparat zeigt. Dies ermöglicht die Untersuchung solcher Krankheitsgene im Drosophila-Modell. Die endozytotische Aktivität der Nephrozyten lässt sich durch Aufnahme fluoreszenz-markierter Makromoleküle wie Texas-Red-Avidin visualisieren. Man erhält so einen Hinweis auf den Zustand der Nephrozytenmembran, welche das Pendant der Schlitzmembran darstellt. Gezielte RNAi-Expression im Nephrozyten erlaubt auf diesem Wege ein rasches Screening der homologen Drosophila-Gene, welche bei 16 der 19 humanen Kandidaten-Gene vorhanden sind. Eines oder mehrere der so bestätigten Gene könnten in Drosophila funktionell charakterisiert werden. Dafür stünden die umfangreichen genetischen Manipulationsmöglichkeiten in Drosophila zur Verfügung. So gewonnene Erkenntnisse könnten schließlich gezielt im Mausmodell durch fokussierte Untersuchungen verifiziert werden. Aus diesem Vorhaben sollten wichtige Einblicke in die Pathogenese des Nephrotischen Syndroms gewonnen werden.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Friedhelm Hildebrandt