The role of stromal hyaluronic acid during tumour growth in malignant melanoma

• Applicants: Privatdozent Dr. Ulf Anderegg; Professor Dr. Tilo Pompe
• Subject Area: Dermatology ; Biophysics
• Term: from 2015 to 2019
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 276054890

• Final Report Year: 2020

Final Report Abstract

In dem abgeschlossenen Projekt „Die Rolle stromaler Hyaluronsäure für das Tumorwachstum beim malignen Melanom" untersuchten wir mit biomimetischen in vitro Modellen und einem genetisch modifizierten Mausmodell, ob die Änderung des Gehalts von Hyaluronsäure in der tumorumgebenden extrazellulären Matrix das Wachstum und die Invasion von Tumorzellen grundlegend beeinflusst wie es in vitro Vorarbeiten nahelegten. Dabei sollte insbesondere herausgefunden werden, ob mechanische und strukturelle Veränderungen der extrazellulären Matrix in der Umgebung des Tumors durch einen veränderten Hyaluronsäuregehalt das Tumorwachstum beeinflusst oder ob andere Mechanismen das Tumorwachstum in Abhängigkeit der Hyaluronsäure beeinflussen. In den Arbeiten wurden verschiedene in vitro Modelle mit abgestufter Komplexität und ein Mausmodell mit dem induzierbaren knockout der wichtigsten Hyaluronsäuresynthase 2 (Has2) verwendet. In diesen Tieren und den isolierten Hautfibroblasten konnte so die Bildung von Hyaluronsäure um bis zu 80 % reduziert werden. Die 2D und 3D in vitro Modelle wurden mit definierten Netzwerkeigenschaften auf Basis von Kollagen I, einer Hauptkomponente der extrazellulären Matrix, hergestellt und in ihrem Hyaluronsäuregehalt durch synthetische Modifizierung, Nutzung der Hautfibroblasten des Mausmodells und einem enzymatischen Abbau der angebundenen Hyaluronsäure modifiziert. Obwohl das in vivo Modell eine teilweise Abhängigkeit des Tumorwachstums vom Hyaluronsäuregehalt der Haut zeigte, konnte eine direkte Abhängigkeit des Tumorwachstums und der Metastasierung von Hyaluronsäuregehalt der Tumorumgebung nicht gezeigt werden. Im Zusammenhang mit den unterschiedlichen biomimetischen in vitro Modellen konnte jedoch der Ansatz herausgearbeitet werden, dass nicht strukturelle und mechanische Veränderungen der Tumorumgebung durch die Anwesenheit der Hyaluronsäure das Tumorwachstum beeinflussen, sondern, dass sowohl in vitro als auch in vivo eher niedermolekulare Abbauprodukte der Hyaluronsäure in der Lage sind, Tumorzellen zu aktivieren, wie es auch für andere Tumorentitäten gezeigt werden konnte.

Publications

• Polymer hydrogel particles as biocompatible AFM probes to study CD44 / hyaluronic acid interactions on cells. Polymer 102:342-349 (2016)
  Martin S, Wang H, Rathke T, Anderegg U, Möller S, Schnabelrauch M, Pompe T, Schmidt S
  (See online at https://doi.org/10.1016/j.polymer.2016.02.019)
• Inducible Has2-knockout models for investigation of hyaluronan in tumor-stroma-interactions. Poster 234 auf der 11. Int. Conference on Hyaluronan (ISHAS), Cleveland 11.-15.6.2017
  Nguyen KT, Anderegg U
  
• Mimicking tumor microenvironment to study molecuar weight specific impacts of hyaluronan and TGFβ1 presence on melanoma cells and cancer-associated fibroblasts. Poster 233 auf der 11. Int. Conference on Hyaluronan (ISHAS), Cleveland 11.-15.6.2017
  Sapudom J, Ullm F, Müller C, Jeck A, Anderegg U, Pompe T
  
• Molecular weight specific impact of soluble and immobilized hyaluronan on CD44 expressing melanoma cells in 3D collagen matrices. Acta Biomater 50:259-270 (2017)
  Sapudom J, Ullm F, Martin S, Kalbitzer L, Naab J, Möller S, Schnabelrauch M, Anderegg U, Schmidt S, Pompe T
  (See online at https://doi.org/10.1016/j.actbio.2016.12.026)
• Biomimetic tumor microenvironments based on collagen matrices. Biomater Sci 6:2009-24 (2018)
  Sapudom J, Pompe T
  (See online at https://doi.org/10.1039/c8bm00303c)
• Inducible knockout of Has2 in murine skin leads to increased collagen deposition in resting skin and exacerbated allergic response in the TNCB-model. 12. Int. Conference on Hyaluronan (ISHAS), Cardiff 09.-13.6.2019
  Wippold T, Nguyen KTC, Morawski M, Saalbach A, Sapudom J, Pompe T, Anderegg U
  
• Molecular weight specific effects of stromal hyaluronan on malignant melanoma progression. 12. Int. Conference on Hyaluronan (ISHAS), Cardiff 09.-13.6.2019
  Nguyen KT, Sapudom J, Saalbach A, Pompe T, Anderegg U
  
• Biomimetic tissue models reveal the role of hyaluronan in melanoma proliferation and invasion. Biomater Sci
  Sapudom J, Nguyen KTC, Martin S, Wippold T, Möller S, Schnabelrauch M, Anderegg U, Pompe T
  (See online at https://doi.org/10.1039/c9bm01636h)