Die Rolle stromaler Hyaluronsäure für das Tumorwachstum beim malignen Melanom

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Ulf Anderegg; Professor Dr. Tilo Pompe
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie ; Biophysik
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 276054890

Das Stroma eines Melanoms ist, wie bei anderen soliden Tumoren, die direkte Umgebung der Tumorzellen. Es besteht aus dem Stromagewebe mit den dort befindlichen Zellen (Immunzellen, Fibroblasten und Myofibroblasten) und Gefäßen, sowie den abgelagerten Matrixkomponenten und parakrinen Mediatoren. Die Wechselwirkungen zwischen Melanomzellen und Stroma haben entscheidenden Einfluss auf Tumorwachstum und Tumormetastasierung. Neben parakrin induzierten Änderungen der Matrixzusammensetzung wirken jedoch auch resultierende Änderungen der Mechanik und Netzwerkstruktur der stromalen Matrix auf das Verhalten der Melanomzellen. Aufgrund der komplexen Überlagerung dieser verschiedenen Stromaeinflüsse sind deren spezifische Funktionen in der Tumorbiologie nur unzureichend verstanden und verhindern gezielte therapeutische Ansätze. Das betrifft insbesondere die funktionellen Konsequenzen der induzierten Neusynthese von Hyaluronsäure (HA) durch stromale Fibroblasten hinsichtlich zahlreicher tumorfördernder Effekte. Dieses Kooperationsprojekt zielt darauf ab, das Verhalten von Melanomzellen qualitativ und quantitativ in Abhängigkeit des Vorhandenseins stromaler HA in vitro und in vivo zu charakterisieren. Dabei steht die Bedeutung der in Fibroblasten parakrin induzierten Hyaluronsäure Synthase 2 (HAS2) im Fokus der Untersuchungen, da sie nach eigenen Vorbefunden die wichtigste Quelle für HA im Tumorstroma ist und in vitro nicht durch andere HA-Synthasen ersetzt wird. Um die vielschichtigen Einflüsse des Tumorstromas von den spezifischen Effekten stromaler HA zu trennen, werden Modellsysteme abgestufter Komplexität eingesetzt. Sie bestehen aus dezellularisierten Matrices stimulierter Fibroblastenkulturen mit unterschiedlicher HA-Synthesekapazität und biomimetischen Matrices definierter Zusammensetzung, Struktur und Elastizität. Der Einfluss von HA auf Melanomzellen wird bezüglich Migration, Proliferation und Genexpression charakterisiert. Den in vitro Untersuchungen werden in vivo Studien zu Tumorwachstum und Metastasierung mit speziell entwickelten, konditionalen HAS2 Knockout-Mäusen gegenübergestellt. Als Hauptergebnis soll herausgefunden werden, ob die tumorfördernden Effekte der parakrinen Induktion der HA-Synthese im tumorassoziierten Stroma der direkten, HAS2 bedingten HA-Anwesenheit im Stroma zugeordnet werden können und damit ein potenzieller Angriffspunkt für die Hemmung von Tumorwachstum und Tumormetastasierung darstellen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen